rapport d'information déposé en application de l'article 145 du règlement, par la commission des affaires sociales, en conclusion des travaux d'une mission d'information sur les médicaments

N° 4275

ASSEMBLÉE NATIONALE

CONSTITUTION DU 4 OCTOBRE 1958

QUINZIÈME LÉGISLATURE

Enregistré à la Présidence de l’Assemblée nationale le 23 juin 2021.

RAPPORT D’INFORMATION

DÉPOSÉ

en application de l’article 145 du Règlement

PAR LA COMMISSION DES AFFAIRES SOCIALES

en conclusion des travaux de la mission d’information sur

les médicaments

ET PRÉSENTÉ PAR

Mme Audrey DUFEU et M. Jean-Louis TOURAINE,

Députés.

SOMMAIRE

Pages

1. AVANT-PROPOS DU PRÉSIDENT de la mission d’information
2. INTRODUCTION
3. PremiÈre partie : un secteur en pleine mutation dans lequel la France peine À conserver son rang
4. I. Les mÉdicaments : des biens hybrides produits par le secteur privÉ mais fortement rÉgulÉs par la puissance publique
5. A. L’accÈs aux mÉdicaments, partie intÉgrante du droit À la santÉ
6. B. En France, une rÉgulation publique sur toutes les étapes du parcours du médicament
7. 1. La phase de recherche
8. 2. L’autorisation de mise sur le marché
9. 3. L’évaluation des médicaments
10. 4. La négociation des prix
11. 5. La fixation du taux de remboursement
12. II. Les mÉdicaments : un monde en pleine mutation
13. A. DES changements de stratÉgie des entreprises pharmaceutiques
14. 1. La recomposition du paysage de l’industrie pharmaceutique
15. a. Une dynamique accrue de spécialisation et de concentration
16. b. Un recours croissant à l’externalisation
17. c. Un secteur de plus en plus financiarisé
18. d. Un impact environnemental important
19. 2. Des conséquences préoccupantes
20. B. Un changement de paradigme technologique et mÉdical
21. 1. L’importance croissante des biotechnologies et de la génomique
22. 2. Des conséquences sur les modalités de production et la prise en charge des patients
23. C. DE NOMBREUSES ET IMPORTANTES questions Éthiques
24. 1. Une augmentation fulgurante du prix des médicaments
25. a. Des prix qui atteignent aujourd’hui des sommets
26. b. Une hausse qui n’est pas toujours justifiée
27. 2. Un manque de transparence injustifiable
28. a. Une procédure opaque de négociation des prix
29. b. Un flou autour des coûts réellement supportés par les entreprises
30. 3. Un accès parfois inéquitable aux innovations thérapeutiques
31. a. Un principe d’accès aux médicaments pour tous...
32. b. ... menacé face à la hausse très forte du prix des médicaments innovants
33. c. Des disparités dans l’accès précoce aux innovations
34. 4. Un système de propriété intellectuelle freinant l’accès aux innovations dans de nombreux pays
35. a. Une nécessaire protection de l’innovation...
36. b. ... générant des inégalités entre les États
37. III. La France du mÉdicament : un dÉclin sans appel
38. A. LE DÉCLASSEMENT de la France en matiÈre de recherche et d’innovation en santÉ
39. 1. Une insuffisance des moyens consacrés à la recherche et développement en santé
40. 2. Une forte perte d’attractivité en matière d’essais cliniques
41. 3. Un écosystème de l’innovation en santé insuffisamment développé
42. 4. Des procédures extrêmement longues d’accès au marché et de fixation des prix
43. B. Le dÉclin de la production pharmaceutique française
44. 1. Malgré les atouts incontestables de la France...
45. 2. ... une perte de sa position de leader en matière de production
46. a. Un déclin de la production chimique
47. b. Un retard particulièrement marqué dans la bioproduction
48. 3. Une souveraineté sanitaire très fragilisée
49. C. Des pÉnuries croissantes, aux rÉpercussions inquiÉtantes
50. 1. Des pénuries qui se multiplient
51. 2. Une chaîne d’approvisionnement de plus en plus complexe
52. 3. Des conséquences particulièrement préoccupantes
53. a. Des effets parfois dramatiques sur la prise en charge des patients
54. b. Un défi pour les professionnels de santé
55. 4. Un exemple évocateur : le cas des pénuries pendant la crise de la covid-19
56. DeuxiÈme partie : amÉliorer la gouvernance de la chaÎne des mÉdicaments
57. I. Mettre en place une gouvernance forte, simplifiÉe et mieux coordonnÉe avec les instances europÉennes
58. A. Renforcer et unifier nos instances de dÉcision et de rÉgulation
59. 1. Mettre en place une gouvernance unifiée et proactive
60. a. Un manque de pilotage stratégique...
61. b. ... que pourrait résoudre la création d’une fonction de haut-commissaire aux produits de santé
62. 2. Instaurer une gouvernance forte et dotée d’expertise
63. a. Un manque criant de moyens humains et financiers...
64. b. ... qu’il est impératif de combler au plus vite
65. B. Simplifier la gouvernance et mieux la coordonner avec les instances europÉennes
66. 1. Favoriser davantage de synergies et d’efficacité dans le domaine de la recherche et de l’innovation
67. a. Une dispersion des moyens publics qui nuit à la recherche publique et à sa valorisation
68. b. Opérer une simplification en profondeur de la gouvernance de la recherche et l’innovation en santé
69. c. Être vigilant quant aux modalités de création d’une nouvelle Agence de l’innovation en santé
70. d. Favoriser une recherche en santé partenariale plus forte et plus efficace à l’échelon européen
71. 2. Instituer des mécanismes de régulation plus adaptés tout au long du parcours du médicament
72. a. Simplifier de manière significative le fonctionnement des instances nationales et assurer concrètement une meilleure coordination entre elles
73. b. Mieux coordonner les instances nationales à l’échelle européenne et confier davantage de compétences à l’Union
74. II. RÉÉquilibrer les rapports de force avec les industriels
75. A. Faire du prix un levier de rÉgulation transparenT et efficace
76. 1. Le prix des médicaments, résultat d’une négociation entre le CEPS et les industriels
77. a. Les critères fixés par le code de la sécurité sociale
78. b. Les critères pris en compte à titre complémentaire
79. 2. Renforcer la transparence du prix des médicaments
80. 3. Fixer les prix des médicaments au niveau européen
81. a. La fixation d’un prix unique européen doit constituer un objectif à moyen terme
82. b. Une plus grande transparence des prix pratiqués en Europe doit être garantie dès à présent
83. 4. Modifier les critères de fixation du prix
84. a. La valeur thérapeutique doit rester l’élément central
85. b. Les enjeux de souveraineté sanitaire et de sécurité d’approvisionnement doivent être davantage pris en compte
86. B. Garantir la soutenabilitÉ de notre système DE SANTÉ grÂce À une gestion renouvelÉe des dÉpenses de mÉdicaments
87. 1. Réfléchir urgemment à l’avenir de notre modèle de financement
88. 2. Mettre en place une politique plus dynamique de révision des prix
89. a. Une trop grande inertie dans les dispositifs actuels
90. b. Fixer dans la loi les critères de la révision des prix
91. c. Évaluer les nouveaux critères d’inscription sur la liste en sus
92. 3. Réévaluer le prix des médicaments en fonction des données en vie réelle
93. a. Des données en vie réelle beaucoup trop peu utilisées aujourd’hui
94. b. Une nouvelle impulsion donnée par le récent accord-cadre
95. c. Les conditions de réussite de l’utilisation des données en vie réelle
96. 4. Réviser l’ONDAM pour permettre une gestion consolidée, proactive et pluriannuelle des dépenses de médicaments
97. C. aligner les stratÉgies des entreprises AVEC les objectifs de santÉ publique
98. 1. Mettre en place une relation partenariale entre entreprises et pouvoirs publics
99. 2. Conditionner les aides publiques à un accès facilité aux médicaments
100. 3. Mieux contrôler le crédit d’impôt recherche
101. 4. Développer les entreprises pharmaceutiques à mission
102. TroisiÈme partie : REconquérir notre souverainetÉ sanitaire
103. I. Refaire de la France un territoire d’innovation thÉrapeutique
104. A. ACCROÎTRE le soutien public À la recherche fondamentale en santÉ
105. 1. Renforcer et différencier les montants octroyés aux projets de recherche
106. 2. Aligner le salaire des chercheurs français sur les meilleurs standards internationaux
107. B. INSTAURER UN continuum entre la recherche fondamentale et le dÉveloppement des mÉdicaments
108. 1. Des progrès sensibles ont été réalisés ces dernières années
109. 2. Donner une impulsion politique à la recherche collaborative et aux partenariats public-privé
110. a. Créer une culture commune et partagée de l’innovation en santé
111. b. Faire émerger un écosystème à une échelle suffisamment significative
112. c. Approfondir la logique hospitalo-universitaire
113. d. Accroître l’efficacité et l’agilité de nos structures de valorisation
114. C. Faciliter la production de mÉdicaments innovants, tels que les cellules CAR-T, par les acteurs acadÉmiques
115. 1. Les raisons de recourir à une production académique de cellules CAR-T
116. a. Les limites de la production industrielle
117. b. Les avantages d’une production académique
118. 2. L’absence de vrai obstacle à la production académique
119. 3. Se donner les moyens d’une production académique ambitieuse
120. D. S’assurer du dÉveloppement, en France, des innovations thÉrapeutiques
121. 1. Aider les biotechs à grandir et valoriser leurs innovations en France
122. 2. Arrêter le saupoudrage d’aides publiques
123. 3. Soutenir le développement de technologies de production innovantes
124. 4. Réformer la contribution sur les dépenses de promotion, aujourd’hui défavorable à l’innovation
125. E. Rendre de nouveau la France attractive en matiÈre d’essais cliniques
126. 1. Renforcer le soutien public
127. 2. Assurer une pleine coopération entre les acteurs
128. 3. Garantir l’accès de tous aux essais cliniques
129. 4. Raccourcir considérablement les délais de mise en œuvre des essais
130. a. Des délais encore trop longs
131. b. Renforcer l’efficacité des CPP
132. 5. Assurer en toute transparence le suivi des essais cliniques
133. II. Assurer un accÈs aux mÉdicaments essentiels et innovants et lutter contre les pÉnuries
134. A. Lutter contre les pÉnuries en sÉcurisant la chaÎne d’approvisionnement du mÉdicament
135. 1. Renforcer la prévention des pénuries et améliorer la connaissance de la chaîne du médicament
136. a. Consolider les dispositifs existants en matière de prévention et de gestion du risque
137. b. Améliorer la connaissance de la chaîne d’approvisionnement et s’accorder au niveau européen sur la notion de pénurie
138. 2. Accroître le partage d’informations entre acteurs et la fluidité de la chaîne d’approvisionnement
139. a. Renforcer la communication entre les différents maillons de la chaîne de distribution
140. b. Améliorer la fluidité de la chaîne de distribution du médicament
141. 3. Responsabiliser les acteurs et mieux sanctionner les comportements répréhensibles
142. a. Faire des obligations de stockage des médicaments un outil de lutte contre les pénuries, harmonisé à l’échelon européen
143. b. Assurer l’effectivité des sanctions contre les industriels en cas de méconnaissance de leurs obligations
144. c. Lutter contre les comportements problématiques de certains acteurs de la répartition
145. B. Lutter contre les pÉnuries en relocalisant et en inventant de nouveaux modÈleS de production
146. 1. Encourager la production pharmaceutique en France et en Europe
147. a. Produire davantage sur le territoire : un objectif depuis plusieurs années
148. b. Le tournant de la crise sanitaire : la relocalisation élevée au rang de priorité
149. c. La nécessité d’une stratégie intégrée
150. 2. Réfléchir à de nouveaux modèles de production de médicaments
151. a. Certains médicaments font déjà l’objet d’une production publique
152. b. Mettre en place un mode de production partenarial, associant des acteurs publics et privés
153. 3. Lutter contre les pénuries en favorisant la percée des médicaments génériques et biosimilaires
154. a. Un retard très regrettable
155. b. La nécessité de mesures beaucoup plus ambitieuses en faveur de ces médicaments
156. 4. Le renforcement de l’indépendance de la France dans les médicaments dérivés du sang
157. C. Faire des brevets un outil protecteur mais flexible, au service de la santÉ publique
158. 1. Prendre en compte le bénéfice thérapeutique et la spécificité des médicaments innovants
159. 2. Assurer un accès équitable aux innovations
160. a. Lutter contre les pratiques abusives
161. b. Faire usage des flexibilités prévues par le régime des brevets
162. TRAVAUX DE LA COMMISSION
163. ANNEXE 1 : synthÈse des propositions
164. ANNEXE 2 : LISTE DES Personnes auditionnÉes par LA MISSION D’INFORMATION

AVANT-PROPOS DU PRÉSIDENT de la mission d’information

Il faut soigner le médicament

La crise du covid-19 a éclairé d’une lumière crue les enjeux sanitaires. Et particulièrement ceux du médicament : recherche, production, pénuries, prix... Toutes les questions soulevées dans le débat public se posaient déjà avant l’irruption du virus. Et les investigations de notre mission d’information ont confirmé que la chaîne du médicament est malade et que notre pays prend de moins en moins sa part dans l’effort de recherche et de production, pour ne pas dire qu’il recule. La financiarisation du secteur n’en finit plus de progresser, entre valeurs refuges et prises de bénéfices. La recherche est asphyxiée, la production trop souvent délocalisée. Les pénuries se multiplient, les prix atteignent parfois des sommets et la transparence n’est pas au rendez-vous. Au bout du compte, l’absence de politique publique est criante. Or, malgré les savoirs et les savoir-faire remarquables, on ne peut pas se satisfaire du résultat en matière de santé. Dans notre pays, nous disposons, même si elle n’a pas été portée à sa plénitude et même si elle a été entravée, d’une formidable invention sociale qui garantit collectivement l’accès aux soins : nous devons protéger la sécurité sociale, financée par le travail, de toute tentative d’abuser de ses mannes et s’assurer qu’autour d’elle s’organise la meilleure réponse sanitaire. Pour qui veut garantir le droit à la santé pour toutes et pour tous, démonstration est faite qu’on ne peut s’en remettre purement et simplement au marché pour ce qui concerne le médicament : sans quoi le risque que l’on court depuis cet endroit du champ sanitaire, c’est que la santé devienne une marchandise... Et qu’elle ne soit pas partagée, d’où la réflexion à engager pour faire du médicament non pas un bien de consommation mais un bien commun de toute l’humanité.

Ainsi, depuis le 20 janvier dernier, à travers un rythme d’auditions soutenu, la mission d’information sur les médicaments a entendu un grand nombre d’acteurs d’un écosystème, en pleine mutation. Faut-il indiquer que la création de cette mission, finalement actée en pleine crise sanitaire, avait été demandée de longue date, et ce par plusieurs groupes politiques ? En effet, le constat selon lequel le monde du médicament va mal ne date pas du covid-19. La crise, en mettant crûment en lumière les fragilités de notre système et leurs conséquences potentiellement dramatiques, n’a fait que confirmer l’urgence d’agir.

La démarche mise en place par la mission est relativement novatrice dans la mesure où elle a cherché à disposer d’une vision de l’ensemble de la chaîne du médicament, de la recherche à la commercialisation, en passant par la production, tandis que jusqu’ici, les rapports existants s’étaient, utilement, le plus souvent centrés sur tel ou tel aspect problématique.

La mission s’est toutefois focalisée sur les médicaments et non pas sur l’ensemble des produits de santé – un rapport résultant d’une mission que j’ai conduite avec Julien Borowczyk, s’est récemment penché sur les dispositifs médicaux. Il est néanmoins certain que l’ensemble des produits de santé connaissent des mutations relativement similaires auxquelles il convient de s’intéresser de manière globale.

Dans un premier temps, la mission s’est attachée à établir un état des lieux. L’ensemble des auditions l’ont bien montré : l’idéal du médicament comme bien commun s’éloigne de par les transformations que connaît l’industrie pharmaceutique et l’impuissance des États en la matière. L’enjeu de l’accès aux médicaments essentiels et innovants ne concerne plus seulement les pays à faible revenu. Les pays les plus développés, dont la France, sont aujourd’hui également fortement touchés par ces problématiques.

Le médicament n’est pas un bien comme les autres. Depuis la constitution de l’Organisation mondiale de la santé, en 1946, et la Déclaration universelle des droits de l’homme en 1948, la santé est considérée comme étant un droit humain et de justice sociale placé sous la responsabilité des États. L’accès aux médicaments fait partie intégrante de ce droit à un état de complet bien-être physique, psychique et social. Certains diront que le médicament est un bien « hybride », produit par des entreprises privées et régulé par les pouvoirs publics. C’est déjà accepter qu’on puisse soumettre l’enjeu de santé et notamment celui de l’égal accès aux soins, à des objectifs de rentabilité. C’est d’ailleurs l’une des missions originelles, en France, de la sécurité sociale que de solvabiliser la dépense de médicaments en la socialisant, et de garantir que chacun puisse avoir accès aux traitements thérapeutiques dont il a besoin. Mais en définitive, la sécurité sociale ne finance-t-elle que cela, et a-t-elle toujours véritablement les moyens de le financer ?

La financiarisation et la marchandisation croissante de la santé en France, en Europe et dans le monde, est véritablement alarmante. Le médicament tend en effet à devenir un bien comme les autres, voire plus rentable et profitable que les autres ! Parallèlement, le dispositif des brevets tel qu’il fonctionne, privatisant des découvertes, des connaissances et des procédés d’intérêt général, s’inscrit dans la logique plus globale du secret des affaires ; sur ces bases se développent la concurrence et la spéculation au lieu de la coopération, tandis que les entreprises pharmaceutiques s’octroient un pouvoir discrétionnaire dans la fixation des prix et l’orientation des recherches. Nous avons pu voir à travers les auditions combien l’objectif de rentabilité et de versement de dividendes pèse sur les choix stratégiques. Or, dans ces conditions, qui est garant de la nécessité de répondre à des besoins thérapeutiques ? En définitive, qui décide et au regard de quelles ambitions ?

La profitabilité de l’industrie pharmaceutique, censée remplir une mission d’intérêt général, est d’ailleurs paradoxalement beaucoup plus importante que celle d’autres industries ayant des coûts de R&D comparables. Ce paradoxe nous a été rappelé avec force, si besoin était, par la crise sanitaire, réveillant des questionnements éthiques profonds. Pour rappel, le PDG et la vice-présidente de Pfizer ont vendu, respectivement pour 5,6 millions et 1,8 million de dollars d’actions le jour où l’action de l’entreprise a connu une hausse de 7 %. Quant au groupe Sanofi, malgré son retard sur les projets de vaccins contre le covid-19, il a annoncé une hausse de son bénéfice net par action de 338,4 % en 2020. Nonobstant les 110 millions d’euros de crédit d’impôt recherche (CIR) perçus en 2020, l’entreprise a encore annoncé la suppression de 300 postes de recherche en France. Est-ce vraiment justifiable ? N’avons-nous pas besoin de ces chercheurs, de ces laboratoires, de ce travail ?

La recherche de profitabilité s’accompagne d’une reconfiguration significative du modèle des multinationales pharmaceutiques. Trois évolutions majeures sont à l’œuvre. D’une part, on constate une tendance à centrer les activités de production sur les domaines les plus rentables, délaissant alors des champs thérapeutiques majeurs. D’autre part, s’exprime le choix constant de réduire les coûts de production notamment en recourant de plus en plus massivement à la délocalisation de la fabrication des principes actifs dans des pays où les salaires sont moindres et les normes sociales et environnementales moins exigeantes, ce qui engendre une perte grandissante de souveraineté sanitaire. Enfin, s’organise l’affaiblissement des pôles de recherche. Les grandes entreprises pharmaceutiques se tournent désormais vers des start-up vers lesquelles elles externalisent le risque (mais pas les moyens) : elles achètent désormais les molécules prometteuses aux biotechs, dont deux tiers sont issues de travaux de recherche publique ou académique, voire achètent directement à prix d’or les start-up qui les intéressent. Il n’y a donc plus de pilotage basé sur les possibles et les besoins. Le caractère aléatoire et soumis à des stratégies financières de cette organisation de la chaîne, qui correspond à ce que l’on appelle la « vallée de la mort », ne saurait plus longtemps être admis comme étant dans l’ordre des choses. Nous ne pouvons nous en remettre à un tel système pour faire face aux besoins de santé.

Il faut ajouter à cela l’émergence de nouveaux médicaments issus des biotechnologies, beaucoup plus personnalisés, parfois à prise unique, qui peuvent modifier l’approche thérapeutique dans certains domaines, mais toujours garder à l’esprit que les médicaments issus de la chimie apportent et continueront d’apporter de nombreuses solutions aux patients.

La délocalisation des activités ainsi que la volonté des industriels de ne se concentrer que sur les produits les plus rentables engendrent une forte hausse des pénuries de médicaments. Les pénuries touchent en effet très largement les produits les plus anciens et les moins onéreux (ce qui pose aussi la question de la fixation d’un juste prix sous conditions sociales et environnementales). Il nous a été rapporté que certains industriels vont même jusqu’à rationner la production de certains médicaments pour agir sur le cours. Or les pénuries engendrent de réelles pertes de chances pour les patients, d’ailleurs encore trop peu documentées.

L’abandon, par les industriels, de leurs activités de R&D au profit de rachat, à des prix très élevés, de start-up issues du monde académique est triplement problématique. D’une part, il engendre une confiscation de la recherche publique par le privé. Certes, des outils de partage de la valeur de l’innovation peuvent exister, comme les contrats de licence de brevet, permettant aux structures académiques de recevoir des redevances. Néanmoins, ce partage de la valeur demeure extrêmement déséquilibré : le brevet risque de devenir un moyen de privatiser un bien public.

D’autre part, l’abandon des activités de recherche par les entreprises pharmaceutiques engendre une hausse sans précédent des prix des médicaments, les industriels cherchant à répercuter, dans ces prix, les investissements parfois colossaux de rachats de start-up. Paradoxalement, les prix explosent donc alors que la recherche est le plus souvent faite par des structures académiques financées par des fonds publics ! Sous prétexte de médicaments très innovants, un jeu de dupes s’est établi entre les pouvoirs publics et les firmes pharmaceutiques, qui obtiennent de vendre leurs produits à des prix indécents alors même que le service médical est parfois modeste. Il faut ainsi rappeler l’exemple du Sovaldi, vendu à 84 000 euros aux États-Unis et 42 000 euros en Europe. Ou celui des CAR-T, vendues 300 000 euros pour des coûts réels de 30 000 euros. Les cancérologues alertent depuis longtemps sur les prix des médicaments contre le cancer. Ces prix menacent gravement le principe d’accès universel aux médicament et peuvent conduire à installer des logiques inacceptables de tri entre patients.

Les mutations de l’industrie pharmaceutique engendrent également des modifications dans le rapport que chacun peut avoir aux médicaments. Un phénomène de marchandisation des médicaments est à l’œuvre, renforcé par les dépenses des entreprises du médicament en frais de marketing et de commercialisation ainsi que de lobbying, aujourd’hui plus importantes que les dépenses en R&D... Et que nous payons. Le médicament ne peut être enfermé dans des logiques de consumérisme bien éloignées des principes du soin.

Face à l’ensemble de ces mutations, les pouvoirs publics, à l’échelle nationale ou européenne, et a fortiori mondiale sont trop impuissants. Les causes de cette impuissance sont multiples. L’État s’est éparpillé dans des logiques d’agences sans colonne vertébrale mais avec consigne d’austérité et s’est privé de leviers directs. En réalité, il est admis, comme cela s’est manifesté dans la crise sanitaire, que la réponse résiderait nécessairement dans le marché. Tant à l’échelle nationale qu’européenne, nous manquons d’une vision stratégique en matière de médicaments qui orienterait les investissements vers les besoins thérapeutiques non couverts et qui garantirait un accès sûr, effectif et abordable aux médicaments.

La mission a pu établir un diagnostic assez largement partagé et l’économie générale des propositions établies par la mission va dans le bon sens, portant l’exigence d’une refondation. Le panorama et les préconisations doivent permettre la réflexion et l’interrogation pour déboucher au plus vite sur des décisions fortes.

En tant que Président, j’ai poussé les feux des questionnements sur l’exigence de transparence, sur la nécessité de revoir les mécanismes de fixation des prix qui se trouvent aujourd’hui totalement décorrélés des coûts réels de recherche et de production, ou encore sur l’urgence à se doter d’outils publics de recherche et de production autrement plus puissants, en nous appuyant sur les atouts existants. En clair, n’est-il pas temps de réfléchir à la création d’un pôle public du médicament ? Cela n’aurait-il pas quelque utilité pour lutter contre les pénuries, contre les impasses de recherche, contre les abus et les positions dominantes, contre la financiarisation et la marchandisation débridées ? Cela ne doit pas empêcher, comme y insistent les co-rapporteurs de se pencher urgemment sur la mise en œuvre des décisions prises concernant l’obligation pour les industriels de constituer des stocks de sécurité d’approvisionnement.

Si l’enchevêtrement administratif interroge parfois, il est essentiel que les projets d’aménagement ne soient pas marqués du sceau de la contraction budgétaire qui a déjà largement affaibli l’État, ainsi que l’ont montré les travaux de la commission d’enquête sur la gestion de la crise covid-19. Dans le domaine de la recherche, le sous-investissement chronique a déjà fait de nombreux dégâts et la course aux appels à projets occupe le temps précieux de chercheurs et chercheuses qui pourraient être plus investis encore dans leurs missions. N’est-ce pas à mettre en lien avec l’absence de conditions accompagnant le crédit d’impôt recherche, sur laquelle les co-rapporteurs s’interrogent avec raison. Quant aux procédures d’autorisation et de mise à disposition des médicaments, elles doivent sans doute être revues pour être organisées plus efficacement, et, par exemple la question des essais cliniques, avec celle des comités de protection des personnes, demande un soin particulier.

Il y a donc urgence à rééquilibrer les rapports entre les pouvoirs publics et les industriels, ce qui ne peut se faire sans essayer de peser sur l’organisation de la chaîne du médicament. Il y a urgence à se réapproprier le médicament. C’est une question de droit à la santé pour toutes et tous, qui a nécessairement une dimension internationale mais sur laquelle nous pouvons agir en France et en Europe. C’est aussi une question de confiance à rétablir, que l’on ne saurait balayer d’un revers de la main. C’est aussi pourquoi toute stratégie publique doit faire l’objet d’une démarche démocratique qui ne peut se résumer à une discussion avec les dirigeants des grandes entreprises du secteur.

Les travaux de la mission ont été conduits dans un esprit de travail et d’échanges qui ne s’est jamais démenti, n’abolissant pas toutes les divergences, mais traçant à chaque fois que possible des convergences, certaines parfois inattendues. Que l’ensemble des membres de la mission qui y ont contribué, au premier rang desquels les deux co-rapporteurs, Audrey Dufeu et Jean-Louis Touraine, en soient remerciés. Que soit également salué le travail précieux des administratrices de l’Assemblé nationale qui nous ont accompagnés. Que soient enfin remerciés l’ensemble des interlocuteurs que nous avons pu auditionner et avec qui, sans doute, le débat n’est pas clos.

La santé était, avant la crise, en tête des préoccupations. Plus que jamais, nous sommes devant l’exigence d’agir.

INTRODUCTION

« La France du médicament ne va pas bien ». C’est à partir de ce constat que le président et les rapporteurs de la présente mission d’information ont souhaité engager une profonde réflexion sur le monde des médicaments, ses évolutions et la manière d’adapter nos outils de régulation pour répondre aux enjeux sociétaux, économiques et environnementaux qui se posent à lui.

La création de cette mission d’information, finalement actée en pleine crise sanitaire, n’est pas directement liée à celle-ci. Les limites de notre modèle pharmaceutique, caractérisé par une financiarisation galopante et une insuffisante coopération à l’échelle mondiale, ainsi que les faiblesses de la France et de l’Union européenne en matière de recherche et de production de médicaments, ne sont pas nouvelles. Elles ont néanmoins été mises en lumière par la crise sanitaire que nous traversons. Celle-ci a rappelé avec force notre dépendance vis-à-vis des pays étrangers pour des médicaments d’importance vitale et montré les conséquences potentiellement dramatiques des pénuries de médicaments.

Le présent rapport ne prétend pas être le premier à engager une réflexion sur le monde des médicaments et les manières de le faire évoluer. De nombreux rapports, études ou avis ont été publiés au cours des dernières années sur le sujet des médicaments, tant par les acteurs institutionnels (Cour des comptes, Parlement, Conseil économique, social et environnemental, etc.), que par les acteurs de la société civile (think tanks, associations, etc.) ou par les industriels eux-mêmes. La mission a d’ailleurs souhaité partir de ces travaux et a auditionné un certain nombre de leurs auteurs. Le présent rapport se distingue néanmoins des études existantes car il aborde les problématiques du monde des médicaments de manière transversale. La mission n’a pas souhaité uniquement se concentrer sur l’amont de la chaîne du médicament (la recherche et l’innovation), ou sur l’aval (la production et la distribution de médicaments et la manière de lutter contre les pénuries). Nous avons souhaité porter un regard englobant sur l’ensemble de cette chaîne pour mieux tenter de la réformer en profondeur.

La mission a, dès le départ, dû faire un certain nombre de choix et n’a pas pu traiter l’ensemble des thématiques qui lui tenaient pourtant à cœur. Ainsi, elle a concentré ses travaux sur les médicaments à usage humain, excluant de fait les médicaments à usage vétérinaire ainsi que l’ensemble des produits de santé qui ne constituent pas des médicaments, comme les dispositifs médicaux ([1]).

Le présent rapport se concentre donc sur trois thématiques principales que sont la recherche et l’innovation thérapeutique, la souveraineté sanitaire et la lutte contre les pénuries de médicaments. Pour mener à bien ses travaux, la mission a entendu près de 100 acteurs, ce qui lui a permis de recueillir les points de vue à la fois des chercheurs, des professionnels de santé, des acteurs de la société civile, des entreprises, des instances de régulation au niveau européen et national ainsi que des médias. Le monde des médicaments a ceci de particulier que les acteurs y sont extrêmement nombreux, divers et interdépendants. La mission n’a pas pu, en raison de la crise sanitaire, effectuer de déplacements. Elle a néanmoins souhaité disposer de données comparatives internationales et a sollicité pour ce faire tant les services des ambassades françaises à l’étranger que les Parlements membres du Centre européen de recherche et de documentation parlementaires.

Après plus de six mois d’auditions, les impressions qui étaient celles des rapporteurs avant le début de leurs travaux ont été plus que confortées. Le monde des médicaments est en pleine mutation et la France a connu un déclin certain au cours des quinze dernières années.

Le contrat social qui lie les industries pharmaceutiques aux pays développés est extrêmement fragilisé ([2]). Ce contrat implicite repose pourtant sur des principes clairs. D’un côté, les États s’engagent à venir en aide aux entreprises pharmaceutiques pour leur permettre d’exercer la responsabilité sociale qui est la leur, à savoir assurer la production et la mise à disposition des biens publics que sont les médicaments. De l’autre, les entreprises pharmaceutiques s’engagent à servir l’intérêt général, en garantissant un accès abordable et équitable aux médicaments et en répondant aux besoins thérapeutiques non couverts.

Dans l’ensemble des pays développés, l’État et les sociétés semblent remplir leur part du contrat : les aides au secteur pharmaceutique y sont nombreuses et variées. Elles passent par des subventions, des crédits d’impôt et, plus indirectement, par le transfert de connaissances de la recherche académique vers le privé, par l’octroi de brevets permettant aux industriels de disposer d’un monopole sur la vente de leurs médicaments ainsi que par la solvabilisation (plus ou moins importante) de la demande de médicaments.

À l’inverse, les industriels ne semblent plus en mesure d’honorer totalement leur part du contrat. La financiarisation à outrance de la chaîne des médicaments qui s’est développée à partir des années 1980 a conduit, entre autres, à décorréler les objectifs de santé publique des stratégies des entreprises pharmaceutiques. La financiarisation du secteur s’est traduite dans la gouvernance même des grandes entreprises pharmaceutiques, dont les dirigeants, de moins en moins nombreux à avoir une culture médicale ou pharmaceutique, cherchent à satisfaire les exigences des actionnaires en maximisant le retour sur fonds propres. Les évolutions de ce secteur ont également conduit les grands groupes à externaliser la recherche et développement (R&D). Hier effectuée au sein des grands groupes industriels, la recherche est maintenant l’apanage d’une multitude de start-ups souvent issues de laboratoires de recherche publique. Ce modèle est fortement inflationniste car les firmes pharmaceutiques répercutent, dans les prix des médicaments, les investissements lourds qu’elles réalisent en rachetant à prix d’or ces start-ups innovantes.

Il ne s’agit pas ici de diaboliser les industries pharmaceutiques. Ces dernières font œuvre d’un professionnalisme irremplaçable et ont une utilité sociale majeure ; elles souffrent dans l’opinion publique d’une image délétère loin d’être toujours justifiée. Il s’agit surtout de pointer les limites, dans le monde des médicaments, d’une certaine forme de gouvernance néolibérale actionnariale. Ainsi, alors que les prix des biothérapies explosent et rendent compliqué l’accès de tous à ces médicaments, les vingt premières entreprises pharmaceutiques devraient obtenir, grâce aux biothérapies, un chiffre d’affaires cumulé de 324 milliards de dollars entre 2018 et 2024 ([3])... Les questions sociétales et éthiques sont donc devenues extrêmement prégnantes.

Au sein de ce monde des médicaments en pleine mutation, la France connaît un déclassement certain qui la fragilise et qui nuit à l’accès des patients Français aux médicaments essentiels et aux innovations thérapeutiques. Le manque de moyens octroyés à la recherche et à l’innovation, la complexité du paysage administratif français et la longueur excessive des procédures de mise sur le marché et de fixation du prix des médicaments semblent bien être les principaux facteurs d’explication de ce déclin national.

Ainsi, les crédits consacrés à la recherche fondamentale en biologiesanté se sont considérablement réduits. Ils sont plus de deux fois inférieurs à ceux de l’Allemagne et ont diminué de 28 % entre 2011 et 2018 quand ils augmentaient de 11 % en Allemagne et de 16 % au Royaume-Uni sur la même période ([4]). En matière de production, la France est passée du premier au quatrième rang des pays producteurs de médicaments (en valeur) en Europe, derrière la Suisse, l’Allemagne et l’Italie. Alors que l’Agence européenne du médicament a autorisé quatre-vingt-onze nouveaux médicaments en 2017, seuls six sont ou seront produits en France ([5]). En 2019, sur soixante et un traitements thérapeutiques ayant obtenu une autorisation européenne, seuls cinq sont produits en France, plaçant notre pays au sixième rang, derrière l’Allemagne, l’Irlande, l’Italie, le Royaume-Uni et les Pays-Bas ([6]). La France n’est pas meilleure en matière de délais de commercialisation. Une étude menée par la société américaine IQVIA ([7]) montre ainsi que les délais entre l’autorisation de mise sur le marché (AMM) et la fin de la procédure administrative post-AMM (évaluation et négociation de prix) sont plus élevés en France (498 jours) que la moyenne européenne (426) et bien plus élevés qu’en Allemagne (119 jours). Les conséquences de ce déclassement pour les patients sont parfois lourdes. Si elle n’en constitue pas le seul facteur d’explication, la perte d’attractivité de la France, contribue à la forte hausse des pénuries de médicaments. Pour rappel, le nombre de médicaments d’intérêt thérapeutique majeur (MITM) déclarés en rupture d’approvisionnement en France est passé de 404 en 2013 à 1 499 en 2019 et a été multiplié par vingt depuis dix ans.

Au-delà du déclassement en matière de recherche, d’innovation, de production et de mise à disposition de médicaments, la soutenabilité de notre modèle est questionnée. Nos outils de régulation ne sont plus adaptés à l’arrivée de biothérapies de plus en plus onéreuses, et ce d’autant plus que les biothérapies innovantes ne se limitent pas aux maladies rares. Ils reposent aujourd’hui sur une enveloppe budgétaire fermée dans laquelle les économies réalisées sur les produits les plus matures, pourtant parfois essentiels, financent les médicaments les plus innovants, dont la valeur thérapeutique est pourtant souvent incertaine.

Surtout, une révolution est en route. Le modèle fréquent des médicaments du XXe siècle reposait sur des produits chimiques relativement peu onéreux, pris quotidiennement et prescrits de façon très prolongée pour traiter des maladies chroniques. Demain, le traitement sera beaucoup plus cher, très court (parfois, « one shot »), curatif, constitué de produits des biotechnologies. Le paradigme est donc tout différent et nous oblige à penser d’une façon complètement autre et novatrice la chaîne du médicament.

Les pouvoirs publics ont quelque peu pris conscience, ces dernières années, de la nécessité de s’attaquer aux faiblesses de la France en matière de médicaments et de mieux valoriser ses atouts. La France bénéficie en effet toujours d’une compétence scientifique et intellectuelle reconnue. La production pharmaceutique française est encore relativement dynamique, source d’emplois et d’excédent commercial. Notre système d’accès précoce aux médicaments (les autorisations temporaires d’utilisation [ATU]) est internationalement salué.

Ainsi, à la suite du Conseil stratégique des industries de santé (CSIS) de 2018, des mesures ont été actées et mises en œuvre. Les délais de mise sur le marché des médicaments ont été quelque peu réduits. Notre système d’accès précoce reposant sur les ATU a fait l’objet d’une récente simplification et amélioration. Des partenariats public-privé ont été créés au sein de structures de recherche plus collaboratives. Des outils pour mieux gérer les pénuries de médicaments ont été peu à peu instaurés. Le présent rapport fait état de l’ensemble de ces améliorations, tout en montrant qu’elles sont encore très parcellaires et qu’elles doivent aller beaucoup plus loin pour être à la hauteur des enjeux.

L’ambition de la présente mission d’information est double : remédier aux faiblesses de la France et engager une réflexion, en profondeur, sur la manière d’engager le bouleversement nécessaire dans le paysage français des médicaments.

La première ambition de la mission est donc d’établir des propositions opérationnelles de court terme, dont les rapporteurs espèrent qu’elles pourront faire l’objet d’une discussion approfondie au sein du CSIS qui se tiendra cet été. Ces propositions visent à fluidifier l’ensemble de la chaîne des médicaments et à améliorer l’accès des patients français tant aux médicaments essentiels qui font face à des risques de pénuries importants qu’aux innovations thérapeutiques qui sont porteuses d’espoir pour un grand nombre de malades. En matière de recherche et d’innovation, la mission appelle de ses vœux un renforcement massif des moyens octroyés à la recherche fondamentale et à la recherche collaborative ainsi que des mesures fortes pour rendre la France de nouveau attractive en matière d’essais cliniques et pour garantir in fine le développement, en France, des innovations thérapeutiques issues de notre recherche académique. La recherche pharmaceutique doit désormais être axée sur les besoins thérapeutiques plutôt qu’en fonction des opportunités de marchés. En matière de production et de lutte contre les pénuries, il paraît essentiel de valoriser davantage la production en France ou en Europe de médicaments ou de principes actifs. Il apparaît primordial de s’assurer que la chaîne de production d’un médicament ne repose pas sur un nombre trop limité de fournisseurs et d’anticiper les risques de pénuries en renforçant la transparence et les échanges d’information entre l’ensemble des acteurs, notamment à l’échelon européen.

La seconde ambition de la mission est d’impulser un changement de paradigme à plus long terme. Le rapport esquisse un certain nombre de pistes qui devraient être approfondies dans le cadre de concertations avec l’ensemble des acteurs concernés.

Les rapporteurs sont convaincus que ce nouveau paradigme passera par une refonte des relations entre les États et les industriels. Le rapport de force, aujourd’hui favorable aux industriels, doit pouvoir être rééquilibré et une relation partenariale doit pouvoir s’instaurer. Une telle relation partenariale passera par un meilleur partage du risque, en amont du développement du médicament, entre pouvoirs publics et entreprises pharmaceutiques, en contrepartie du renforcement de la responsabilité sociale et environnementale des entreprises. Les rapporteurs insistent sur l’importance de faire des données en vie réelle des médicaments la « colonne vertébrale » de nos outils de régulation pour qu’une relation transparente et équilibrée s’instaure réellement entre pouvoirs publics et industriels, au bénéfice des patients. Chacune des instances de régulation pourrait recourir à ces données, que ce soit pour mieux réévaluer les médicaments, recourir aux contrats de partage des risques avec les industriels, faire de la veille sanitaire ou contrôler le mésusage des médicaments et en promouvoir une prescription efficiente.

Les rapporteurs ont identifié trois points d’attention pour qu’une telle relation partenariale puisse être effective.

Tout d’abord, les relations entre pouvoirs publics et industriels gagneraient à évoluer à l’échelon européen, voire international. Les industriels ne devraient plus pouvoir utiliser le manque de coopération entre les États pour imposer leurs pratiques, notamment en matière de fixation des prix. À ce sujet, les collaborations qui ont émergé pendant la crise sanitaire sont porteuses d’espoir et méritent d’être approfondies. La stratégie de coalition pour l’achat de vaccins lancée par l’Union européenne le 17 juin 2020 est un exemple emblématique du rapprochement possible entre les laboratoires et les pays qui souhaitent mutualiser leurs financements. Pour la Commission européenne, le rapprochement qui a été opéré « transfère une partie du risque de l’industrie vers les autorités publiques et, en contrepartie, garantit aux États membres un accès équitable et abordable à un vaccin, si un vaccin est produit » ([8]). Au niveau mondial, le dispositif COVAX pourrait servir d’exemple à bien d’autres actions à l’avenir. Pour rappel, ce dispositif vise à centraliser un financement conjoint de gouvernements, de laboratoires pharmaceutiques, de fondations et d’ONG afin d’assurer un accès équitable et juste des vaccins à tous les pays du monde. La France peut avoir un rôle à jouer dans la promotion de ces coopérations, notamment au niveau européen. La présidence française de l’Union européenne en 2022 doit permettre d’affirmer l’Europe des médicaments, et plus largement l’Europe de la santé.

Ensuite, les rapporteurs sont convaincus que l’industrie pharmaceutique ne changera pas si les États, eux-mêmes, ne modifient pas leurs pratiques et leur manière de concevoir le monde des médicaments. Les États doivent se doter d’une vraie vision stratégique et d’une gouvernance simple, lisible et forte de la chaîne des médicaments. L’État français a encore une réelle marge de progression en la matière. Le manque de vision proactive, la dispersion et la multiplicité des instances de gouvernance ont été regrettés par l’ensemble des acteurs auditionnés. Il est donc essentiel et urgent de simplifier nos instances de gouvernance, de les doter de plus de moyens humains et financiers ainsi que d’un chef de file au positionnement interministériel. Le manque de communication, les querelles de pouvoir et de périmètre, entre nos instances de gouvernance et différentes agences expliquent, en grande partie, la perte d’attractivité de notre territoire en matière de médicaments. Le présent rapport fait donc un certain nombre de propositions pour simplifier en profondeur et renforcer la gouvernance française de la chaîne du médicament.

Enfin, si les relations entre les États et les entreprises pharmaceutiques doivent être rééquilibrées, les autres acteurs concernés ne doivent pas pour autant être oubliés. Les rapporteurs sont convaincus que les acteurs de la société civile, au premier rang desquels les associations de patients, ont un rôle majeur à jouer dans la nouvelle gouvernance du monde des médicaments et cette déclinaison de la démocratie sanitaire est fortement souhaitable. Les acteurs académiques et les acteurs de l’économie sociale et solidaire pourraient également être davantage impliqués dans l’innovation thérapeutique et dans la production de certains médicaments. Cela permettrait de mettre en place des pratiques alternatives ou complémentaires à celles proposées par les firmes industrielles dans le choix des centres cliniques, dans la caractérisation des médicaments, dans les indications et les modes d’administration.

Ce changement de paradigme n’est pas utopique. L’ensemble des acteurs auditionnés l’appellent de leurs vœux. Le fonctionnement actuel, s’il devait perdurer, serait contreproductif et n’aurait aucun avenir. En effet, un modèle qui est susceptible d’engendrer de regrettables inégalités d’accès à la santé, qui met en péril la soutenabilité de nos modèles de protection sociale et qui n’est pas suffisamment respectueux de l’environnement n’est pas viable à long terme. Et cela, les industries pharmaceutiques le perçoivent aussi, même s’il est difficile pour beaucoup d’entre elles de l’anticiper et de l’organiser, compte tenu des bouleversements financiers engendrés.

L’ensemble de ces préconisations et pistes de réflexions requièrent que nous nous donnions les moyens de nos ambitions. Les moyens financiers nécessaires pour engager la transformation du monde des médicaments ont souvent tendance à être vus comme des « dépenses » supplémentaires qui viendraient grever le budget de l’État ou de la sécurité sociale. Or, ces moyens supplémentaires constituent des investissements qui nous permettront de renforcer notre tissu industriel et de réaliser, à terme des économies budgétaires considérables (prix des médicaments plus abordables ; réduction du nombre de pénuries, lesquelles sont particulièrement coûteuses ; moindre dépendance vis-à-vis des innovations thérapeutiques développées à l’étranger, etc.). Surtout, il s’agit d’investissements nécessaires pour relever, demain, les enjeux éthiques, sociétaux, sanitaires et environnementaux auxquels le monde des médicaments est tout particulièrement confronté.

PremiÈre partie : un secteur en pleine mutation dans lequel la France peine À conserver son rang

Le médicament fait l’objet d’un parcours complexe faisant appel à une multitude d’acteurs, qui interviennent aux différentes étapes de recherche, de fabrication et de distribution. Sa nature même et son rôle en matière de santé publique justifient une réglementation spécifique et l’intervention de la puissance publique dans chacune de ces étapes, pour assurer aux patients un accès équitable aux médicaments les plus performants.

L’industrie pharmaceutique joue un rôle de premier plan dans l’élaboration du médicament. Investie d’une responsabilité spécifique qui justifie souvent un soutien important de la part de l’État, elle doit assurer la production, l’approvisionnement et la mise à disposition des médicaments à des prix abordables.

Or, les rapporteurs s’inquiètent des évolutions de cette industrie, marquée par une forte financiarisation. Cette logique financière favorise une conception différente, plus marchande et moins éthique, du médicament. Par ailleurs, les traitements innovants et d’avenir, fondés sur des technologies toujours plus complexes et sophistiquées, atteignent aujourd’hui des prix exorbitants, qui menacent à terme la soutenabilité de notre système de santé et la disponibilité des médicaments pour tous les patients.

Au-delà de la question de la financiarisation, constatée au niveau mondial, cette partie vise à explorer les raisons du déclin de la France du médicament. Elle vise à dresser un constat lucide sur le recul de la France dans le champ de l’innovation et de la production de médicaments ainsi que sur la multiplication des pénuries, particulièrement préoccupantes depuis plusieurs années.

I. Les mÉdicaments : des biens hybrides produits par le secteur privÉ mais fortement rÉgulÉs par la puissance publique

Le médicament n’est pas un bien comme les autres. Il s’agit d’un bien hybride qui, s’il est produit par des entreprises privées, n’en demeure pas moins régulé très fortement par la puissance publique.

A. L’accÈs aux mÉdicaments, partie intÉgrante du droit À la santÉ

Depuis la constitution de l’Organisation mondiale de la santé (OMS) en 1946 et la Déclaration universelle des droits de l’homme en 1948, la santé est considérée comme étant un droit humain et de justice sociale placée sous la responsabilité des États. L’accès aux médicaments essentiels fait partie intégrante de ce droit. Le Pacte international relatif aux droits économiques, sociaux et culturels, adopté par l’Assemblée générale des Nations Unies en 1966, désigne en effet l’accès aux installations, aux produits et services de santé comme l’un des moyens de rendre pleinement effectif le droit à la santé.

Le système français de sécurité sociale a été conçu pour garantir un accès aux soins équitable et financièrement abordable pour tous. Afin que la maladie ne soit pas source d’appauvrissement, l’assurance maladie prévoit une déconnexion entre le financement des soins et l’utilisation des soins, au travers d’un système de solidarité entre les citoyens.

En France, la dépense de médicaments repose ainsi essentiellement sur l’assurance maladie obligatoire. Selon la direction de la recherche, des études, de l’évaluation et des statistiques (Drees) ([9]), en 2019, l’assurance maladie obligatoire prenait en charge 74 % de la dépense de médicaments en ambulatoire (24,2 milliards d’euros) et l’assurance maladie complémentaire 12,4 %.

LA DÉPENSE DE MÉDICAMENTS EN AMBULATOIRE PAR TYPE DE FINANCEUR EN 2019

ET PART DANS LE TOTAL DE LA DÉPENSE

(en millions d’euros)

Source : « Les dépenses de santé en 2019 », Drees, 2020.

Des dispositifs spécifiques existent par ailleurs pour les médicaments prescrits à l’hôpital et notamment pour les traitements innovants. Ainsi, à l’hôpital, les dépenses sont intégrées dans la tarification à l’activité (T2A). Tout séjour est en effet classé dans un groupe homogène de séjour (GHS), doté d’un tarif et destiné à couvrir les charges supportées par les établissements pour le séjour d’un patient. Les hôpitaux reçoivent de la sécurité sociale un paiement forfaitaire global avec lequel ils doivent payer les médicaments comme les autres charges ([10]). Un financement dérogatoire est assuré pour certains produits – médicaments et dispositifs médicaux – innovants et particulièrement onéreux. Pour ces médicaments, inscrits sur la « liste en sus » ([11]), les établissements sont remboursés de l’intégralité du coût des traitements, sur la base d’un prix limite fixé par l’assurance maladie. La dépense pour les médicaments et dispositifs médicaux figurant sur la liste en sus s’élève en 2018 à 5,4 milliards d’euros ([12]). Cette dépense représente 5,7 % de la consommation hospitalière et se concentre sur un faible nombre de médicaments et de dispositifs médicaux.

B. En France, une rÉgulation publique sur toutes les étapes du parcours du médicament

Entre la conception de la molécule active d’un médicament en laboratoire et sa mise sur le marché, plusieurs phases jalonnent le parcours d’un nouveau médicament.

1. La phase de recherche

Le développement d’un médicament passe nécessairement par une phase de recherche, se déroulant en plusieurs étapes.

Une fois qu’une cible est découverte, elle est mise en contact in vitro avec des milliers de molécules chimiques et seule une petite partie d’entre elles est testée in vivo sur des modèles animaux. Les plus prometteuses sont ensuite testées chez l’homme. Les premiers essais sont effectués sur des sujets volontaires sains (phase I) pour préciser la sécurité d’emploi ainsi que le devenir du produit dans l’organisme. L’efficacité thérapeutique de la molécule, sa posologie optimale et sa tolérance sont ensuite confirmées sur un nombre restreint de malades (phase II) puis, sur une période plus longue, sur des centaines voire des milliers de malades (phase III). Au cours de la phase III, l’efficacité du traitement est évaluée en comparaison à un traitement de référence ou à un placebo.

La recherche clinique est une activité hautement réglementée : la loi française, les règlements européens et standards internationaux encadrent tous les aspects et les étapes des essais cliniques. En France, ces essais nécessitent une autorisation délivrée par l’Agence de sécurité du médicament et des produits de santé et un avis favorable des comités de protection des personnes (CPP).

Une fois les essais cliniques réussis, quatre nouvelles étapes interviennent : l’autorisation de mise sur le marché, l’évaluation du médicament pour la détermination de son taux de remboursement et de son prix, la négociation du prix et la fixation du taux de remboursement. À ces quatre étapes correspondent quatre instances : l’Agence de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) pour l’autorisation de mise sur le marché, lorsque celle-ci ne relève pas de la procédure européenne centralisée ; la Haute Autorité de santé (HAS) pour l’évaluation ; le Comité économique des produits de santé (CEPS) pour la négociation du prix du médicament avec les industriels ; enfin l’Union nationale des caisses d’assurance maladie (UNCAM) pour la fixation du taux de remboursement.

LeS ÉTAPES de commercialisation d’un mÉdicament

Source : Commission des affaires sociales à partir d’un document de la HAS.

2. L’autorisation de mise sur le marché

Pour être commercialisée, une spécialité pharmaceutique doit obtenir préalablement une autorisation de mise sur le marché (AMM). La délivrance d’une AMM est fondée sur l’examen de la balance bénéfice/risque du produit, à savoir l’examen de la démonstration de son efficacité au regard des indications visées, des effets indésirables prévisibles recueillis au moment des essais non cliniques et cliniques, de la qualité chimique, biologique ou microbiologique du médicament ainsi que de la qualité des procédés de fabrication.

Source : ANSM, Rapport d’activité 2019 (4 novembre 2020).

3. L’évaluation des médicaments

La HAS a pour mission d’évaluer les médicaments en vue de leur admission ou maintien au remboursement par l’assurance maladie et de la négociation de leur prix, dès lors qu’ils ont reçu une AMM. Deux commissions de la HAS interviennent : la commission de la transparence et la commission d’évaluation économique et de santé publique.

La commission de la transparence rend, pour chaque médicament, un avis qui inclut deux éléments : le service médical rendu (SMR) et l’amélioration du service médical rendu (ASMR). Le SMR permet de décider du remboursement du médicament et de son taux de remboursement et l’ASMR contribue à la fixation de son prix.

Dans le cas où le médicament est présumé innovant et pouvant avoir un impact significatif sur les dépenses de santé, la commission d’évaluation économique et de santé publique évalue son efficience ([13]) et son impact budgétaire. L’enjeu est de guider les choix de financement par la collectivité et d’aider à définir le « juste prix » d’un traitement innovant. Quel sera son surcoût au regard de ses bénéfices pour la santé ?

4. La négociation des prix

En ville, les prix sont régulés pour les médicaments remboursables. À l’hôpital, les prix sont régulés pour les médicaments de la liste en sus et les médicaments rétrocédables ([14]). Pour les autres, ceux inclus de façon forfaitaire dans la tarification à l’activité et les groupes homogènes de séjour (GHS), les prix sont libres depuis 1987 et les prix d’achat sont négociés par les hôpitaux par appels d’offres.

Lorsque le prix est régulé, il est fixé par le Comité économique des produits de santé (CEPS) à la suite d’une négociation avec l’entreprise exploitant le médicament, sur la base notamment de l’ASMR, du prix des médicaments à même visée thérapeutique, des volumes de vente envisagés, de la population cible et des prix pratiqués à l’étranger.

5. La fixation du taux de remboursement

L’Union nationale des caisses d’assurance maladie définit le taux de remboursement sur la base du service médical rendu et de la gravité de l’affection concernée.

Taux de remboursement des mÉdicaments

II. Les mÉdicaments : un monde en pleine mutation

Si les pouvoirs publics interviennent largement dans le parcours du médicament, l’industrie pharmaceutique joue un rôle premier dans le développement des médicaments. Or, cette industrie connaît, depuis plusieurs années, d’importantes évolutions. Elle est en particulier marquée par une financiarisation aux multiples dimensions.

A. DES changements de stratÉgie des entreprises pharmaceutiques

L’industrie du médicament connaît une série de transformations, lesquelles concernent tant le modèle même des firmes pharmaceutiques que leurs pratiques, de plus en plus assimilables à celles d’entreprises financières.

1. La recomposition du paysage de l’industrie pharmaceutique

a. Une dynamique accrue de spécialisation et de concentration

Depuis les années 1990, les grandes firmes pharmaceutiques constituées au début des années 1970 et intégrées verticalement ont amorcé une phase de désintégration et de cession de certaines de leurs activités. De nombreuses firmes pharmaceutiques ont ainsi été amenées à scinder leurs activités – le plus souvent entre la chimie et la pharmacie – à l’instar du groupe britannique ICI, l’un des premiers à avoir séparé ces deux activités en 1993. Ce processus de transformation s’est caractérisé par un recentrage des firmes sur certains segments d’activités, domaines thérapeutiques ou étapes de production.

Parallèlement à cette spécialisation, un vaste mouvement de fusions et d’acquisitions est à l’œuvre depuis plusieurs années. La plupart des grands groupes pharmaceutiques se sont en effet construits par des opérations successives de concentration et de recentrage sur leur cœur de métier, à l’instar des firmes Glaxo- SmithKline (GSK), Aventis ou encore du groupe Pfizer, constitué par l’acquisition successive des groupes Warner-Lamber, Pharmacia et Wyeth ([15]).

Souvent qualifiées de « méga-fusions » en raison de leur ampleur, ces opérations représentent des montants de plus en plus importants. Alors qu’elles s’élevaient déjà à plus de 200 milliards de dollars en 2014 et 2016 ([16]), les fusions-acquisitions ont atteint un coût record d’environ 357 milliards de dollars en 2019 ([17]).

Ce mouvement de concentration a inévitablement contribué à l’émergence de groupes pharmaceutiques d’envergure mondiale souvent appelés « big pharmas ». Ainsi, les dix premiers groupes pharmaceutiques mondiaux représentent en 2019 41,2 % du marché.

classement des dix premiÈres entreprises pharmaceutiques mondiales (2019)

Source : Leem, données générales du marché mondial, 29 septembre 2020.

Cette concentration du secteur de l’industrie pharmaceutique s’est nécessairement accompagnée d’une diminution du nombre d’acteurs de l’industrie du médicament. Ainsi, en France, le nombre d’entreprises a presque diminué de moitié entre 1970 et 2018, passant de 422 à 240 ([18]).

b. Un recours croissant à l’externalisation

Parallèlement à ce mouvement de concentration, les grands groupes recourent de plus en plus à l’externalisation de leurs activités.

L’externalisation concerne en particulier l’activité de recherche et développement, assurée aujourd’hui en grande partie par une multitude de start-up de petite taille, souvent très spécialisées. Les grands groupes assurent ainsi une veille technologique qui leur permet de sélectionner et acheter les jeunes entreprises les plus innovantes. Par ailleurs, ils ont de plus en plus recours à des contrats avec des laboratoires publics, des équipes ou des chercheurs qui mènent des recherches pour leur compte.

Cette tendance s’inscrit dans un contexte d’apparition de nouveaux champs thérapeutiques comme les biotechnologies ou la génomique, pour lesquels les efforts de recherche et développement sont coûteux et très spécialisés. Le processus de développement du médicament est dès lors de plus en plus scindé en deux phases distinctes : d’une part, la phase d’innovation, confiée aux start-ups et d’autre part, la phase de production et de commercialisation dans laquelle interviennent les grandes firmes pharmaceutiques.

Le rachat par les entreprises pharmaceutiques des start-ups ou de molécules qu’elles développent se fait à un coût croissant, comme en témoignent par exemple le rachat par Novartis de la start-up Avexis, spécialisée dans le traitement contre l’amyotropie spinale pour 8,7 milliards de dollars ou, le rachat en 2019, de la biotech Celgene par le groupe Bristol-Buyers qui a représenté un montant de 75 milliards de dollars.

Ces évolutions conduisent à transférer le risque de la phase de recherche et développement vers les petites entreprises, lesquelles ne sont ensuite pas en mesure d’absorber les coûts liés aux phases 2 et 3 de la recherche clinique, ni d’assumer la commercialisation. Par ailleurs, ce modèle d’externalisation tend à accroître de façon importante les prix des médicaments puisque les grandes entreprises cherchent à se faire rembourser, à travers ces prix, leurs investissements colossaux dans le rachat de start-ups.

c. Un secteur de plus en plus financiarisé

● L’industrie pharmaceutique apparaît d’abord comme un secteur de plus en plus lucratif et marqué par une recherche croissante de profitabilité.

La financiarisation du secteur se traduit dans la gouvernance même des grandes entreprises pharmaceutiques, dont les dirigeants, de moins en moins nombreux à avoir une culture médicale, cherchent à satisfaire les exigences des actionnaires en maximisant le retour sur fonds propres. Lors de son audition par la mission d’information le président du Comité consultatif national d’éthique (CCNE), le professeur Jean-François Delfraissy a ainsi évoqué des « entreprises du médicament devenues des entreprises financières » ainsi qu’un « changement profond de la big pharma à l’œuvre depuis vingt ans, à la fois dans son fonctionnement et ses dirigeants ».

La recherche de rentabilité amène les firmes à réduire leurs coûts de production en recourant de plus en plus massivement à la délocalisation de la fabrication des principes actifs ou en déléguant le façonnage à des sous-traitants, dans des pays où les salaires sont moindres et les normes sociales sont moins exigeantes. Il est en effet aujourd’hui estimé que l’Inde et la Chine produisent 80 % des principes actifs des médicaments passés dans le domaine public et que 30 à 40 % des produits finis sont manufacturés en dehors de l’Europe ([19]).

Les grandes entreprises pharmaceutiques tendent également à centrer leur activité de production sur les domaines thérapeutiques les plus rentables, ce qui conduit souvent les entreprises à délaisser d’autres champs thérapeutiques. L’analyse des pénuries de médicaments les plus courantes montre ainsi que les ruptures d’approvisionnement touchent à un degré significativement plus élevé les médicaments peu onéreux, en raison de la faible incitation des industriels à assurer leur production et leur commercialisation. Dans une étude publiée le 9 novembre 2020 ([20]), l’UFC-Que choisir indique que les trois quarts des médicaments faisant l’objet de tensions d’approvisionnement coûtent moins de 25 euros la boîte.

De fait, l’industrie du médicament est un secteur particulièrement rentable, qui connaît une croissance quasiment ininterrompue depuis la Seconde Guerre mondiale. Le montant du chiffre d’affaires mondial de l’industrie pharmaceutique est en effet en forte progression : d’un montant de 200 milliards de dollars en 1990, il a atteint 1 106 milliards de dollars en 2019 ([21]), soit une progression d’environ 13,4 % par an. Les montants importants versés aux actionnaires témoignent de cette rentabilité. Le groupe français Sanofi a par exemple distribué 6,7 milliards d’euros à ses actionnaires en 2016, faisant de la firme le plus gros distributeur de dividendes du CAC 40 ([22]).

La financiarisation de l’industrie pharmaceutique s’illustre en outre par ailleurs par quelques pratiques délétères de certaines grandes entreprises pharmaceutiques, en contradiction avec l’objectif d’innovation en santé publique.

Ces pratiques reposent notamment sur un usage détourné des brevets, dénoncé par les associations auditionnées par la mission d’information ([23]). Dans une récente note ([24]), le Conseil d’analyse économique liste l’ensemble de ces pratiques. Certaines entreprises utilisent une définition très étroite de la maladie pour qualifier un produit en traitement orphelin et bénéficier de la protection étendue pour ce type de médicament. Les pratiques d’evergreening, par lesquelles les entreprises couvrant des modifications mineures, des méthodes de fabrication ou de nouvelles utilisations, constituent également une pratique courante empêchant notamment le passage aux génériques.

Au-delà de la question des brevets, certaines entreprises acquièrent également des start-ups dans le but de faire avorter une innovation qui menacerait leur position. Une récente étude ([25]) montre ainsi que 5 à 7 % de toutes les acquisitions de start-ups par des grands groupes pharmaceutiques peuvent être considérées comme des « acquisitions tueuses ».

d. Un impact environnemental important

Les évolutions de l’industrie pharmaceutique posent enfin d’importantes questions quant à la soutenabilité du modèle d’un point de vue environnemental.

En effet, l’industrie pharmaceutique fait appel à des procédés et matières souvent néfastes pour l’environnement. La fabrication des médicaments pose d’une part, la question de l’usage des ressources, puisque la majorité des médicaments utilisés actuellement sont d’origine naturelle ou synthétisés à partir d’une molécule-base issue de la flore ou de la faune. D’autre part, les matières chimiques rejetées en grande quantité lors du processus de fabrication des médicaments sont particulièrement polluantes.

Ainsi, l’industrie pharmaceutique pollue davantage que le secteur automobile : elle produit en effet 52 millions de tonnes de CO2 par an contre 46,4 millions pour l’automobile ([26]).

Or, les répercussions de cette industrie sur l’environnement sont décuplées par le modèle actuel de production du médicament, fortement parcellisé et faisant appel à une multitude d’étapes (notamment la fabrication du principe actif, le façonnage et le conditionnement) et d’acteurs. En effet, la pollution se fait à différents niveaux, que ce soit lors de la fabrication du principe actif dans l’usine de production, du façonnage ou de la distribution. En ce sens, la hausse de l’impact environnemental de l’industrie du médicament est indissociable du modèle actuel des grands groupes pharmaceutiques, qui recourent de manière croissante à l’externalisation.

2. Des conséquences préoccupantes

La financiarisation des entreprises pharmaceutiques, avec la multiplication des scandales sanitaires au cours de ces dernières années, alimente une défiance de plus en plus forte de la population envers l’industrie du médicament et le monde scientifique et médical.

La plupart des acteurs auditionnés par la mission d’information ont ainsi évoqué, à l’instar de l’Académie de Médecine, une « image délétère de l’industrie pharmaceutique ». Si la confiance envers les médicaments est importante – 78 % des Français déclaraient avoir confiance envers les médicaments en 2017 et 87 % s’agissant des médicaments remboursés et prescrits par les médecins ; la défiance envers l’industrie pharmaceutique est importante et apparaît comme paradoxale. Ainsi, il est estimé que seuls 52 % des Français faisaient confiance à cette industrie en 2019, derrière l’aéronautique (82 %), le BTP (69 %), l’automobile (56 %) et le numérique (54 %) ([27]).

Cette image dégradée de l’industrie pharmaceutique se répercute également sur la confiance envers le monde scientifique. L’indépendance des scientifiques est ainsi remise en question : seuls 35 % des Français pensent par exemple qu’ils ne se laissent pas influencer par les groupes de pression industriels ([28]).

Or, cette défiance vis-à-vis de l’industrie pharmaceutique et du monde scientifique pharmaceutique est dommageable à l’innovation thérapeutique. Elle a notamment pour conséquence une réticence de certains acteurs publics et chercheurs à travailler en lien avec les industriels, en raison de suspicions immédiates de conflits d’intérêts. Cela ne permet pas de favoriser un partage d’expertise pourtant essentiel entre les différents acteurs et constitue clairement un frein à la réalisation d’essais cliniques en France. Lors de son audition par la mission d’information, l’Institut national du cancer (INCa) évoquait ainsi une « diabolisation des gens travaillant avec les industriels ».

B. Un changement de paradigme technologique et mÉdical

L’innovation thérapeutique est marquée, depuis une vingtaine d’années, par un changement de paradigme aux conséquences majeures pour les modalités de fabrication de médicaments et la prise en charge des patients.

1. L’importance croissante des biotechnologies et de la génomique

Les avancées de la recherche ont conduit au développement et la mise sur le marché d’un nombre croissant de médicaments très innovants et à haute valeur ajoutée. L’innovation thérapeutique est en particulier marquée par le développement d’une médecine dite personnalisée, qui consiste à adapter les traitements en fonction des caractéristiques des patients et de leurs maladies.

Si ces innovations percutent la classe de médicaments dits classiques – issus de procédés chimiques –, l’innovation thérapeutique est surtout marquée par un virage important vers les technologies basées sur les biotechnologies et la génomique.

La maîtrise croissante du génie génétique contribue en effet à la montée en puissance des biotechnologies, fondées sur l’utilisation d’éléments du vivant. De plus en plus de traitements reposant sur ces nouvelles technologies sont ainsi développés, à l’instar des médicaments de thérapie innovante (MTI) que sont la thérapie génique, la thérapie cellulaire et l’ingénierie tissulaire. Les biomédicaments comptent aujourd’hui pour environ 20 % du marché pharmaceutique global et font l’objet d’une production croissante. Il est prévu en moyenne cinquante-quatre lancements de nouvelles substances actives par an au cours des cinq prochaines années contre quarante-sept au cours des cinq dernières. Les deux tiers des innovations seront des produits spécialisés de biotechnologie ([29]).

La recherche en médecine personnalisée ciblait au départ principalement le cancer, mais de nombreux essais sont actuellement menés sur des pathologies chroniques et des maladies rares. Il est ainsi estimé que trente à soixante produits de thérapie génique destinés au traitement du cancer et des maladies rares devraient atteindre le marché dans les dix années à venir et pourraient concerner plusieurs centaines de milliers de patients à travers le monde ([31]).

2. Des conséquences sur les modalités de production et la prise en charge des patients

Ce virage technologique complexifie les procédés de production. En effet, les médicaments biologiques, qui font appel à une source biologique comme matière première du principe actif qu’ils renferment, reposent sur une véritable ingénierie du vivant.

Par ailleurs, les médicaments innovants tendent à s’adresser à un public de plus en plus ciblé, à l’inverse des médicaments dits « blockbusters », destinés à une large population. Cette évolution se traduit par la multiplication de traitements dits de précision, conçus pour agir sur un mécanisme biologique spécifique. Dans le cas des cellules CAR-T, le traitement du patient est véritablement conçu sur mesure, puisqu’il s’agit de prélever sur un patient, de modifier génétiquement et de lui réinjecter des lymphocytes T pour déclencher une réaction immunitaire face aux cellules cancéreuses.

Le développement de ces nouveaux médicaments s’accompagne enfin d’évolutions importantes dans l’approche même du soin et de la prise en charge des malades. Ces nouvelles thérapies engendrent en effet un véritable changement de paradigme médical, caractérisé par un espoir de guérison dans des situations où les traitements actuels sont souvent chroniques ou palliatifs. Nombre de biomédicaments, à l’instar de la thérapie chimique Sofosbuvir développée pour le traitement de l’hépatite C, permettent aujourd’hui d’espérer une guérison, voire une éradication de la maladie par un traitement court, au maximum grâce à une prise unique, comme c’est souvent le cas avec la thérapie génique.

C. DE NOMBREUSES ET IMPORTANTES questions Éthiques

Le contrat social qui lie les industries pharmaceutiques aux sociétés des États développés est extrêmement fragilisé ([32]). Ce contrat implicite repose pourtant sur des principes clairs. D’un côté, les États s’engagent à venir en aide aux entreprises pharmaceutiques pour leur permettre d’exercer la responsabilité sociale qui est la leur, à savoir assurer la production et la mise à disposition des biens publics que sont les médicaments. De l’autre, les entreprises pharmaceutiques s’engagent à servir l’intérêt général, en garantissant un accès abordable et équitable aux médicaments et en répondant aux besoins thérapeutiques non couverts.

Force est de constater que les industriels ne semblent plus honorer totalement leur part du contrat. L’augmentation importante et continue du prix des traitements innovants menace, à terme, la soutenabilité du système de santé. Le manque de transparence dans la procédure de fixation des prix des thérapies innovantes ainsi que les inégalités d’accès au médicament au niveau national et international soulèvent par ailleurs d’importantes questions éthiques.

1. Une augmentation fulgurante du prix des médicaments

a. Des prix qui atteignent aujourd’hui des sommets

La percée de médicaments issus de technologies de pointe s’accompagne d’une hausse très importante du prix des traitements innovants. Certains atteignent en effet des coûts unitaires très élevés, qu’il s’agisse de médicaments issus de molécules chimiques très innovantes ou de thérapies géniques.

Lors de sa mise sur le marché par le laboratoire Gilead en 2013, le prix du traitement contre l’hépatite C Sofosbuvir avait atteint un montant sans précédent de 1 000 dollars par comprimé. Vendu à 13 667 euros par boîte en France, il représentait ainsi un coût de 41 000 euros pour un traitement curatif standard de trois mois. Parmi les traitements récents les plus onéreux figure également le médicament contre la mucoviscidose Trikafta, commercialisé au prix d’environ 300 000 dollars par an – soit un peu plus de 275 000 euros– aux États-Unis. Le traitement par thérapie génique de l’amyotrophie spirale (Zolgensma) représente quant à lui un coût d’environ 2,1 millions de dollars, soit 1,8 million d’euros ([33]).

L’augmentation des prix est particulièrement sensible s’agissant des anticancéreux. Selon la Ligue nationale contre le cancer, aux États-Unis, le prix de lancement des médicaments contre le cancer – c’est-à-dire le prix appliqué lors de la première commercialisation – a été multiplié par quatre en vingt ans ([34]). Le coût annuel pour une personne des nouveaux traitements contre le cancer dépasse régulièrement les 100 000 dollars, soit 94 230 euros. En France, le coût des médicaments anticancéreux a également fortement augmenté. Lors de son audition, le Pr Anthony Gonçalves, responsable du département d’oncologie médicale à l’Institut Paoli-Calmettes de Marseille, a rappelé que le prix des médicaments anticancéreux a augmenté de 47 % entre 2004 et 2017 ([35]). Le montant des thérapies ciblées contre le cancer représente aujourd’hui un coût moyen de 50 000 euros par an et par patient, soit cinq à dix fois plus qu’une chimiothérapie classique ([36]).

La hausse très importante du prix de médicaments à forte valeur ajoutée suscite de vives réactions de la part d’associations et de la communauté médicale. Lors de la dernière session de la Société américaine d’oncologie (ASCO) à Chicago en 2016, plusieurs cancérologues américains ont fortement dénoncé la hausse continue des prix de médicaments innovants et menacé de ne plus prescrire ce type de traitements. En 2019, les professeurs français et belge Alain Fischer et Michel Goldman ainsi que l’économiste Mathias Dewatripont ont dénoncé à leur tour, à l’occasion d’une tribune publiée dans la revue Nature Medicine, le prix exorbitant des thérapies géniques et autres traitements innovants, ce qui pose d’importantes questions de soutenabilité et d’égalité d’accès, alors même que ces traitements ont vocation à se développer de plus en plus ([37]).

b. Une hausse qui n’est pas toujours justifiée

i. Un processus de fabrication certes plus complexe...

La phase de recherche et développement de ces médicaments de plus en plus sophistiqués est évidemment très coûteuse et nécessite des investissements importants et risqués, en particulier dans les phases d’expérimentation clinique qui précèdent l’autorisation réglementaire. L’industrialisation de produits très complexes, à l’instar des cellules CAR-T nécessite en outre un savoir très spécifique et implique des normes de qualité exigeantes afin d’éliminer les risques pour les patients. Selon une étude réalisée par des représentants de l’industrie pharmaceutique – dont la méthodologie a été fortement contestée –, le coût nécessaire pour amener une nouvelle entité chimique ou biologique sur le marché serait passé de 1,22 à 2,6 milliards de dollars de 2003 à 2014 ([38]).

Selon les représentants du secteur, l’augmentation des coûts de R&D s’explique par une très forte hausse des coûts de développement, estimée à 10 % par an par le syndicat Les Entreprises du médicament (Leem). Pour ce dernier, cette envolée est liée à trois facteurs principaux, que sont l’enchérissement des études cliniques et la complexification des protocoles ([39]), l’allongement de la durée des études, particulièrement en cancérologie et pour les maladies du système nerveux central, ainsi que l’augmentation du taux d’échec dans les nouveaux domaines comme les maladies chroniques et dégénératives ([40]).

Par ailleurs, dans la mesure où de plus en plus de traitements tels que les thérapies géniques ont une visée curative et sont administrés en une seule fois, leur tarification ne peut répondre aux règles en vigueur pour les médicaments conventionnels. Pour les industriels, l’investissement dans certaines thérapies comme les thérapies géniques doit être perçu comme une dépense d’investissement de long terme.

Les coûts de recherche et développement sont enfin d’autant plus importants qu’ils concernent souvent un public très restreint. Dans le cas des médicaments destinés à un marché réduit, il est en effet plus difficile pour les firmes d’amortir l’investissement consacré au développement du produit.

ii. ... mais des arguments contestables avancés par les industriels

Les éléments avancés par les industriels pour justifier l’augmentation très forte des prix ne sont néanmoins pas toujours avérés.

De nombreux acteurs auditionnés ont ainsi souligné l’absence de correspondance entre les prix des médicaments et les coûts associés à la recherche, au développement et à la production.

S’agissant des coûts de recherche et développement, il n’existe aujourd’hui aucune donnée chiffrée qui permettrait d’évaluer précisément les répercussions de ces investissements sur le prix des médicaments. Il est par ailleurs estimé que les dépenses en R&D sont souvent largement inférieures aux dépenses de marketing, qui peuvent aller jusqu’au quart du coût total de développement du médicament ([41]). À titre d’exemple, les dépenses de R&D du groupe Sanofi se sont élevées à 5,5 milliards d’euros en 2020, soit 15,3 % du chiffre d’affaires de l’entreprise, alors que les frais commerciaux et généraux ont représenté 9,4 milliards d’euros, soit 26,1 % du chiffre d’affaires. En outre, les groupes pharmaceutiques bénéficient largement de la contribution académique considérable au développement des médicaments (voir infra).

La hausse du prix des médicaments innovants ne s’explique pas non plus par les coûts de production requis pour développer les traitements, qui représentent en moyenne 5 % du coût total ([42]). De nombreux exemples attestent d’ailleurs d’un profond décalage entre le coût de production et le prix de vente final du médicament. Dans un rapport publié en 2015, des sénateurs américains ont ainsi dénoncé la totale déconnexion entre l’investissement nécessaire pour produire le Sovaldi (Sofosbuvir) vendu à 67 000 euros aux États-Unis et les coûts réels de production du médicament. Il est en effet estimé que le coût marginal de fabrication de ce produit se situe plutôt autour de 75 à 100 euros.

Les prix des médicaments ne sont enfin pas toujours corrélés avec la qualité du service médical rendu. Une étude conduite à l’Institut Paoli-Calmettes ([43]) de 2004 à 2017, qui a cherché à évaluer le lien entre l’augmentation des prix de nouveaux traitements anticancéreux et l’amélioration du service médical apporté, a conclu à « l’absence de corrélation significative avec la valeur ajoutée thérapeutique en termes d’efficacité et/ou de qualité de vie ».

La hausse très importante du prix des médicaments est largement liée à la complexification du processus de développement du médicament qui repose sur le rachat de start-up innovantes par les grands groupes. Lors de son audition par la mission d’information, le Pr Anthony Gonçalves a ainsi évoqué « un modèle fondé sur la rentabilité extrême des découvertes, particulièrement inflationniste ». En effet, les start-up, souvent issues de laboratoires de recherche publique, sont financées par des capitaux à haut risque, qui encouragent par la suite le rachat des start-up par les grandes entreprises pharmaceutiques et favorisent l’augmentation des prix sur toute la chaîne de développement du médicament.

Les firmes pharmaceutiques tendent ainsi à répercuter les investissements particulièrement importants qu’elles ont réalisés pour acquérir ces start-up innovantes. Le médicament Sovaldi évoqué supra résulte par exemple d’une acquisition du brevet par le laboratoire Gilead, qui a racheté l’entreprise Pharmasset à l’origine de la molécule pour 9,7 milliards d’euros.

2. Un manque de transparence injustifiable

Un grand nombre d’acteurs ont dénoncé lors de leur audition, l’opacité autour du prix des médicaments. Ce manque de transparence affecte tant les citoyens, écartés de la procédure de fixation des prix, que les pouvoirs publics eux-mêmes, qui disposent de peu d’informations sur les coûts réels supportés par les firmes pharmaceutiques.

a. Une procédure opaque de négociation des prix

Le manque de transparence concerne d’abord la procédure de fixation des prix. La multiplication des remises ([44]) accordées par les laboratoires aux pouvoirs publics lors de la négociation des prix pose particulièrement question. Les remises peuvent prendre plusieurs formes, qu’il s’agisse d’accords prix-volumes, de remises « à la première boîte » ou encore de clauses sur le coût du traitement journalier. Si elles permettent de contenir les dépenses de remboursement, les remises créent une multitude d’effets pervers.

Le système des remises aboutit en effet à une différence problématique entre le coût « réel » de fabrication du médicament et son prix « facial » (communiqué publiquement), contraire au principe de transparence qui s’impose à la commande publique. Dans la mesure où les citoyens n’ont pas accès aux remises négociées, l’allocation de la dépense publique devient dès lors illisible pour les contribuables. Les associations de patients auditionnées regrettent fortement cette opacité qui empêche la tenue d’un débat informé sur ce qu’est, et devrait être, le coût réel des médicaments pour notre système de santé. La société civile se mobilise régulièrement pour dénoncer des remises de routine, qui « polluent une gestion saine, lisible et transparente de la dépense du médicament » ([45]).

Par ailleurs, ce système crée un risque d’escalade des prix faciaux dans l’Union européenne, dans la mesure où les négociations s’appuient sur les prix pratiqués dans d’autres pays et répertoriés dans le référencement international des prix faciaux. La France doit notamment respecter la garantie de prix européens, spécifique aux produits innovants ([46]), qui lui impose de fixer ses prix en cohérence avec les prix pratiqués sur les marchés au Royaume-Uni, en Espagne, en Allemagne et en Italie.

Or, il existe aujourd’hui une importante asymétrie entre les informations dont bénéficient les industriels et les pouvoirs publics. En effet, le Gouvernement ne connaît pas précisément les prix en vigueur dans les autres pays européens, alors que les firmes pharmaceutiques disposent de données précises sur la géographie des prix pratiqués au niveau européen. Le CEPS a indiqué à la mission qu’aucune donnée ne lui était transmise par les pays voisins et qu’il ne pouvait disposer que des prix faciaux publics dans chaque pays de référence par le biais d’une base de données commerciale (IQVIA). Les laboratoires pharmaceutiques intègrent ces enjeux dans leurs stratégies d’accès aux différents marchés européens. Ils cherchent, d’abord, à négocier des prix élevés dans les pays où ils savent qu’ils auront plus de chance de les obtenir, car ces prix conditionnent ensuite les prix pratiqués dans les autres pays.

La résolution sur l’amélioration de la transparence des marchés de médicaments, de vaccins et d’autres produits sanitaires signée en 2019 par les pays membres de l’Organisation mondiale de la santé (OMS), laisse espérer une plus grande transparence entre pays sur le prix du médicament ([47]). Cette résolution exhorte en effet les États à améliorer l’échange public d’informations sur les prix effectivement payés par les gouvernements et à accroître la transparence sur les brevets pharmaceutiques, les résultats et les autres déterminants des prix le long de la chaîne d’élaboration du médicament. Lors de son audition, M. Luca Li Bassi, ancien directeur général de l’Agence italienne du médicament, a ainsi évoqué le cas de l’Italie, qui à la suite de cette à cette résolution, a profondément réformé les règles entourant la procédure de négociation entre l’industrie pharmaceutique et les pouvoirs publics.

Le manque de transparence sur le coût réel des médicaments engendre enfin, une asymétrie d’information majeure pour les établissements de santé dans la mesure où, lorsqu’ils négocient avec les entreprises pharmaceutiques leurs achats de médicaments au titre de la liste en sus, ils ne connaissent pas les remises confidentielles négociées par le CEPS. Ce manque de transparence brouille aussi le « signal prix » adressé aux médecins et peut favoriser une sur-prescription de médicaments dont l’apport thérapeutique est pourtant moindre.

b. Un flou autour des coûts réellement supportés par les entreprises

Les prix extrêmement élevés des médicaments posent aussi question dans la mesure où la contribution publique à la recherche a parfois été très importante. Ainsi, l’État participe largement à la recherche et développement par les aides publiques accordées aux entreprises, à l’instar du crédit d’impôt recherche, dépense fiscale d’environ 6,5 milliards d’euros en 2020.

Par ailleurs, l’État contribue directement à la recherche et au développement en finançant la recherche académique, centrale dans la découverte de molécules qui deviendront par la suite des médicaments innovants. Or, les montants des contributions publiques ou philanthropiques à la recherche fondamentale dont bénéficient les entreprises pharmaceutiques sont souvent passés sous silence lors de l’établissement des prix. Ces contributions sont pourtant considérables. La Commission européenne a par exemple consacré 1 milliard d’euros à la recherche en thérapie génique de 2007 à 2017, domaine pour lequel les prix des médicaments atteignent les montants les plus importants ([48]). Lors de son audition, l’Observatoire de la transparence dans les politiques du médicament (OTMeds) a également évoqué l’exemple du médicament Zolgensma ([49]), commercialisé à 2 millions d’euros par injection ([50]), après avoir pourtant été développé grâce aux efforts de recherche et contributions financières de l’Institut national de la santé et de la recherche médicale (Inserm) et du Téléthon.

Un pas vers plus de transparence a été franchi en France, avec le vote de l’article 79 de la loi de financement de la sécurité sociale (LFSS) pour 2021 ([51]), qui a visé à renforcer la transparence autour de la contribution publique dont ont pu bénéficier les entreprises pharmaceutiques pour l’élaboration de leurs produits. Les industriels doivent en effet désormais communiquer au CEPS le montant des investissements publics de recherche et développement dont ils ont bénéficié pour le développement de leurs médicaments. Le décret d’application de cette disposition n’a néanmoins pas encore été publié.

3. Un accès parfois inéquitable aux innovations thérapeutiques

La question de l’accès aux médicaments ne concerne pas seulement les pays à faible revenu. En effet, l’inflation très forte du prix des médicaments pose de plus en plus la question de leur disponibilité pour l’ensemble des patients.

a. Un principe d’accès aux médicaments pour tous...

Le système de prise en charge des médicaments en France, reposant essentiellement sur un financeur public unique (voir infra), permet d’assurer une couverture équitable de tous les assurés. Le reste à charge sur les dépenses en produits pharmaceutiques au détail par habitant, situé à 13 %, est ainsi le plus faible de l’Organisation de coopération et de développement économiques (OCDE) ([52]), devant l’Allemagne (16 %), l’Irlande (22 %) et les États-Unis (27 %).

Par comparaison, aux États-Unis, où l’assurance privée joue un rôle beaucoup plus important, la couverture des soins dépend des ressources économiques des assurés. Ainsi, des millions de patients américains, ne bénéficiant ni d’une aide de l’État, ni d’une assurance maladie personnelle, ne peuvent avoir accès aux médicaments les plus innovants. Selon l’association de malades Cancer Support Community, près de la moitié des patients concernés par le cancer déclarent avoir vu leurs charges augmenter et un tiers craint la faillite due à la maladie. Une étude conduite par des chercheurs d’Harvard a par ailleurs montré que 62 % des personnes qui se sont déclarées en faillite personnelle en 2007, ont cité des raisons médicales comme principale raison ([53]).

b. ... menacé face à la hausse très forte du prix des médicaments innovants

Les prix croissants des médicaments très innovants amènent à s’interroger sur la soutenabilité de notre modèle de santé. Ces prix posent également la question de l’égalité d’accès aux thérapies innovantes.

En France, la dépense publique en matière de médicaments s’inscrit dans un cadre budgétaire contraint. En effet depuis 1996 ([54]), l’enveloppe budgétaire du médicament s’inscrit dans le cadre de l’objectif national de dépenses d’assurance maladie (ONDAM), outil destiné à maîtriser les dépenses de l’assurance maladie en matière de soins de ville, de médicaments et de soins hospitaliers, déterminé chaque année par la loi de financement de la sécurité sociale. Ainsi, l’objectif fixé par le Gouvernement est la stabilité des dépenses de médicaments remboursés.

Jusqu’à présent, l’enveloppe financière dédiée aux médicaments a dans l’ensemble été bien maîtrisée, grâce aux économies permises par la montée en puissance des génériques et au déremboursement de médicaments considérés comme peu efficaces. Entre 2007 et 2017, la dépense en ville a quasiment stagné, passant de 32,4 milliards d’euros à 32,6 milliards d’euros et la partie remboursée par la sécurité sociale est passée de 22,3 à 23,7 milliards d’euros. De 2012 à 2017, les lois de financement de la sécurité sociale ont même fait porter la moitié des économies réalisées par l’assurance maladie sur la dépense du médicament, soit une baisse des dépenses d’un milliard par an. La dépense consacrée aux médicaments très innovants connaît néanmoins une croissance importante : les montants associés à la liste en sus ont ainsi augmenté de 31 % entre 2011 et 2017 ([55]).

Dans ce contexte, on peut craindre que le coût d’accès à l’innovation oblige à réduire la prise en charge d’autres soins par la sécurité sociale ou pire, à procéder à une sélection entre patients. Ce dernier scénario s’est effectivement réalisé lors de l’introduction du traitement contre l’hépatite C (Sovaldi ou Sofosbuvir, précédemment évoqué) dont seuls les malades les plus graves (souffrant de fibroses de type 3 et 4) ont pu bénéficier. Cette restriction qui a engendré une rupture d’égalité et un rationnement de l’accès aux soins, a été fortement contestée ([56]).

La question des disparités d’accès aux médicaments innovants en fonction de l’établissement se pose par ailleurs de manière croissante. Ainsi, le Pr Jean-Yves Blay, président d’Unicancer ([57]), a attiré l’attention de la mission d’information sur des inégalités d’accès à certains médicaments à l’hôpital. L’accès de divers traitements particulièrement onéreux – le plus souvent des anticancéreux – qui ne sont pas pris en charge au titre de la liste en sus, dépend de la capacité financière des établissements. Une réforme récente ([58]) a en effet réduit les possibilités d’accès à certains traitements que les établissements doivent désormais financer sur leurs ressources propres. Les médicaments qui ont une ASMR IV (qui n’est donc pas nulle) ne sont pas nécessairement inscrits sur la liste en sus ou peuvent en être radiés alors qu’ils peuvent contrôler la maladie de manière significative. Cela génère une iniquité d’accès des malades aux traitements en fonction de la situation financière de chaque établissement puisque certains peuvent accepter de financer des traitements sur leurs fonds propres, ou selon leurs modes de prise en charge. Ainsi, la politique d’accès aux traitements innovants repose sur une politique financière propre à chaque établissement et place les directions administratives et médicales en position difficile au coup par coup sans cohérence éthique définie.

c. Des disparités dans l’accès précoce aux innovations

Les auditions menées par la mission d’information ont souligné l’atout que représentait le régime des autorisations temporaires d’utilisation (ATU), qui permet de faire bénéficier les patients atteints de maladies graves des thérapies innovantes les plus prometteuses, avant leur autorisation de mise sur le marché (AMM). Depuis sa création en 1994, ce dispositif quasiment unique en Europe, a permis de mettre un grand nombre de médicaments innovants à la disposition des malades en situation d’impasse thérapeutique, parfois plus d’un an avant la délivrance de l’AMM.

Toutefois, les acteurs auditionnés ont évoqué un accès très inégal à ce dispositif, qui ne concerne que 10 % de la population cible des produits. On peut en particulier déplorer les disparités territoriales d’accès aux ATU, liées à la centralisation des essais cliniques dans les grandes villes. Un rapport du Sénat de 2018 ([61]) a ainsi souligné un manque de formation et d’information des professionnels de santé, ainsi qu’un défaut d’information des patients, souvent à l’origine de ruptures d’égalité selon les territoires et les établissements de santé.

Les critères d’entrée dans le régime post-ATU, très précis, ne permettent par ailleurs pas de couvrir la totalité de la population cible du médicament ([62]). La réforme du régime des ATU prévue par la LFSS 2021 a visé à simplifier le dispositif afin de le rendre plus lisible en créant notamment un « guichet unique » pour la demande d’octroi d’accès précoce et celle de remboursement. Elle n’est néanmoins pas véritablement revenue sur les critères de l’ATU, qui demeurent restrictifs, donc générateurs de profondes inégalités.

4. Un système de propriété intellectuelle freinant l’accès aux innovations dans de nombreux pays

Parfois inéquitable sur le territoire national, l’accès aux innovations est par ailleurs marqué par d’importantes disparités internationales. Ces inégalités sont pour partie liées au régime de propriété intellectuelle des médicaments, lequel est particulièrement contraignant.

a. Une nécessaire protection de l’innovation...

L’investissement requis pour développer un médicament rend indispensable la mise en place d’un régime de protection des innovations. En effet, les médicaments se caractérisent par des coûts fixes de développement très élevés, alors que les coûts de production sont généralement beaucoup plus faibles, rendant financièrement accessible le développement d’une copie. Si les imitateurs – ou génériqueurs – pouvaient produire directement le produit, l’investisseur ne pourrait pas récupérer les coûts de développement et n’aurait aucun intérêt à investir. Comme dans les autres domaines industriels, les brevets protègent ainsi les innovations en permettant aux firmes de commercialiser leur produit sans concurrence pendant une durée déterminée.

L’accord sur les aspects des droits de propriété intellectuelle qui touchent au commerce (ADPIC) ([63]), signé à l’Organisation mondiale du commerce (OMC) en 1994, encadre les règles régissant la protection des innovations thérapeutiques au niveau international. Selon cet accord, les brevets assurent à l’innovateur un monopole d’exploitation d’une durée de vingt ans à compter de leur dépôt, même si des dispositifs complémentaires existent selon les pays. À la tombée du brevet dans le domaine public, la molécule est « génériquée », réduisant les profits de la firme innovante par effet de concurrence et de baisse de prix sur l’ensemble de la classe thérapeutique.

b. ... générant des inégalités entre les États

La question de la protection intellectuelle des innovations se heurte à la problématique de l’accès aux médicaments des pays moins développés.

Le régime international des brevets prévoit certaines souplesses pour permettre aux pays de faire face aux situations d’urgence sanitaire (voir infra). Ainsi, un pays peut, dans cette situation particulière, suspendre le monopole d’exploitation associé à la détention d’un brevet. Il peut en effet produire un médicament, sous licence obligatoire, c’est-à-dire sans l’autorisation du titulaire du brevet. À la suite du procès de Pretoria en 2001, où les firmes pharmaceutiques ont contesté le droit de l’Afrique du Sud à recourir aux médicaments génériques avant l’échéance des brevets, l’OMC a par ailleurs reconnu la primauté du droit aux soins sur le droit des brevets. Depuis 2003, si un pays ne dispose pas d’une capacité de production locale, il peut en effet importer un produit fabriqué sous licence obligatoire dans un pays tiers (accord du 30 août 2003). La licence obligatoire s’accompagne alors du versement d’une compensation au détenteur du brevet.

Lors de leur audition, les représentants de l’OMS ont néanmoins souligné les nombreuses restrictions à l’utilisation de ces outils qui sont dans les faits, peu utilisés. Les conditions de délivrance des licences obligatoires sont en effet très encadrées (voir encadré supra). Entre 1995 et 2011, seules vingt-quatre licences obligatoires ont été autorisées dans dix-sept pays ([65]).

L’accès aux brevets est en effet toujours marqué par d’importantes disparités entre pays. Les pays n’ont par ailleurs pas toujours les moyens de recourir aux flexibilités prévues par l’accord ADPIC ou de vérifier si les conditions de brevetabilité sont respectées. Ainsi, l’Afrique du Sud et le Nigeria avaient par exemple validé les brevets de Sanofi pour le médicament rifapentine, indiqué contre la tuberculose, qui rendaient ce traitement indisponible sur leur territoire jusqu’en 2035. Ce traitement associait pourtant deux molécules connues depuis des décennies, ce qui a engendré une mobilisation de la communauté internationale, laquelle a amené Sanofi à abandonner ses brevets et à ne poursuivre aucun concurrent utilisant la formulation de ce médicament.

III. La France du mÉdicament : un dÉclin sans appel

A. LE DÉCLASSEMENT de la France en matiÈre de recherche et d’innovation en santÉ

Le déclin de la France en matière de recherche et d’innovation en santé est palpable et continu depuis un certain nombre d’années déjà. La France a perdu de son attractivité tant en matière de recherche fondamentale que de recherche clinique ou de recherche appliquée. Le manque de moyens octroyés à la recherche et à l’innovation, la complexité du paysage administratif français et la longueur excessive des procédures de mise sur le marché et de fixation du prix des médicaments semblent bien être les principaux facteurs expliquant ce déclassement.

Un tel déclin n’est pas sans conséquences dans la mesure où les pays qui participent peu à l’innovation thérapeutique n’ont que très peu de place dans le développement et la production des médicaments innovants. L’enjeu est loin d’être purement économique : il est avant tout sanitaire. Le déclassement de la France rend plus difficile un accès équitable et rapide des patients français aux innovations thérapeutiques.

De la recherche exploratoire À la commercialisation

Source : LEEM.

1. Une insuffisance des moyens consacrés à la recherche et développement en santé

Le constat n’est pas nouveau. On observe, depuis de nombreuses années, un sous-financement structurel de la recherche et développement (R&D) en France. Notre pays n’y consacre en effet que 2,20 % de son produit intérieur brut (PIB). Ses efforts, qui s’étaient intensifiés entre 2004 (2,09 %) et 2014 (2,28 %), ne font plus que stagner depuis lors et ont même légèrement eu tendance à diminuer depuis trois ans. Vingt ans après le Conseil européen de Lisbonne, la France est toujours loin d’atteindre l’objectif de 3 % fixé à l’époque pour toute l’Union européenne, contrairement à un certain nombre de pays, dont l’Allemagne, qui consacre 3,13 % de son PIB à la R&D.

L’écart avec notre voisin allemand s’est accru, faisant peser le risque d’un décrochage pour la recherche française. Ce trop faible financement se traduit par un manque d’universités de pointe et donc une fuite des chercheurs à l’étranger où les salaires proposés sont bien plus attractifs. En début de carrière, le salaire annuel brut des chercheurs en France ne représente, en parité de pouvoir d’achat, que 63 % du salaire moyen d’entrée perçu par les chercheurs dans les pays de l’OCDE.

Au sein de la maigre enveloppe publique consacrée à la recherche fondamentale, les crédits dédiés à la biologiesanté se sont considérablement réduits. Ces crédits sont plus de deux fois inférieurs à ceux de l’Allemagne et ont diminué de 28 % entre 2011 et 2018, quand ils augmentaient de 11 % en Allemagne et de 16 % au Royaume-Uni sur la même période ([66]).

Cette baisse du financement public français de la R&D en biologie-santé est d’autant moins compréhensible que nous connaissons un changement de paradigme majeur et que, comme l’a rappelé M. Frédéric Bizard, économiste, lors de son audition, la santé « est un domaine de recherche sur lequel on sait que l’on peut être, en France, très performant ». Les académies de médecine et de pharmacie regrettent en particulier la disparition de grands programmes nationaux dans le domaine de la chimie, comme il en existait auparavant.

Source : données transmises par le ministère de l’enseignement supérieur, de la recherche et de l’innovation.

Des moyens supplémentaires ont été votés dans le cadre de la loi de programmation pluriannuelle de la recherche (LPPR) pour les années 2021 à 2030 ([67]). Les financements de l’Agence nationale de la recherche (ANR) sont augmentés de 1 milliard d’euros pour lui permettre de porter à 30 % le taux de succès de ses appels à projets. Néanmoins, ces moyens supplémentaires ne seront pas suffisants. D’une part la trajectoire budgétaire prévue par la LPPR court jusqu’en 2030 et concentre l’effort budgétaire sur les dernières années. D’autre part, les moyens qui seront spécifiquement consacrés au secteur de la santé et à la recherche en médicaments ne sont pas sanctuarisés au sein de l’ensemble des nouveaux financements.

Ces moyens supplémentaires sont d’ailleurs relativement modestes par rapport aux efforts consacrés par un certain nombre d’États à travers le monde. La Chine en est l’exemple emblématique. Entre 2003 et 2020, les investissements publics dans le secteur de la santé auraient été multipliés par 14 et les dépenses de recherche publique en santé représenteraient aujourd’hui 20 % du total des dépenses de recherche publique ([68]). Le plan d’action 2019-2030 du Conseil des affaires de l’État (gouvernement) prévoit en outre une augmentation de ces financements.

La faiblesse du financement français de la R&D en santé s’est manifestée de manière criante lors de la crise sanitaire de la covid-19. Si l’insuffisance des financements n’est pas le seul facteur d’explication, force est de constater qu’aucun des vaccins français (de l’Institut Pasteur ou de l’entreprise Sanofi notamment) n’est aujourd’hui sur le marché.

Au-delà de la faiblesse des financements, la complexité de la gouvernance de notre recherche publique contribue à sa perte d’attractivité. Cette complexité est analysée dans la deuxième partie du présent rapport.

2. Une forte perte d’attractivité en matière d’essais cliniques

La France a perdu de son attractivité en matière d’essais cliniques. La part des essais cliniques effectués en France a ainsi diminué, tout comme leur nombre. La France est passée de la troisième à la quatrième place européenne derrière l’Allemagne, le Royaume-Uni et l’Espagne en matière de participation aux essais mondiaux ([69]). 0,5% des essais industriels sur le médicament sont conduits exclusivement en France contre 3 % en Allemagne et 3,3 % au Royaume-Uni.

La perte d’attractivitÉ de la France en matiÈre de recherche clinique

Source : « Attractivité de la France pour la recherche clinique. Enquête 2020 », Leem, 15 octobre 2020

L’ensemble des pays européens participent moins aux essais précoces que les seuls États-Unis. La France n’occupe que le cinquième rang européen en la matière. Cette perte d’attractivité en matière d’essais cliniques n’est néanmoins pas vérifiée dans l’ensemble des champs médicaux. Ainsi, en oncologie, la France est au deuxième rang européen, avec une participation à hauteur de 19 % des essais cliniques mondiaux, derrière l’Espagne (22 %).

Le fait que relativement peu d’essais cliniques soient réalisés en France constitue une perte de chance pour les patients français, qui peuvent moins facilement accéder à de nouvelles thérapies

Cette moindre attractivité en matière d’essais cliniques s’explique par la complexité des procédures d’autorisation. Selon le LEEM, le délai entre la première démarche administrative et l’inclusion du premier patient dans un essai clinique en France est de 204 jours. Il est, à titre de comparaison, de 189 jours en Espagne. Or, la vitesse de mise en place des essais constitue un critère essentiel dans le choix d’implantation géographique du projet de recherche. Si l’ANSM a réussi à relativement réduire les délais avec lesquelles elle évalue les demandes d’autorisations d’essais cliniques, ce n’est pas le cas des comités de protection des personnes (CPP). Les délais avec lesquels les CPP rendent leurs avis dépassent largement les délais fixés par le code de la santé publique et, surtout, sont bien supérieurs aux délais pratiqués dans les autres pays européens ([70]).

Certes, pendant la crise sanitaire, la France s’est fortement mobilisée pour participer aux essais cliniques contre la covid-19, allant même jusqu’à se positionner au deuxième rang mondial en la matière, derrière les États-Unis. Malheureusement, cette très bonne performance, qu’il faut saluer, est allée de pair avec la mise sur pause d’un grand nombre d’essais cliniques dans les autres domaines thérapeutiques.

Au-delà de la perte d’attractivité française en matière de recherche fondamentale et d’essais cliniques, le plus inquiétant semble être l’acceptation, par un certain nombre d’acteurs publics, du déclassement de la France. « Les phases de R&D et les essais cliniques en santé étant à la fois risqués et consommateurs de financements, il a été décidé de se concentrer sur la phase plus aval d’innovation » a ainsi expliqué et regretté Bpifrance lors de son audition. Ce choix stratégique repose sur une mauvaise analyse du continuum entre la recherche fondamentale, la recherche appliquée et l’innovation. En sciences du vivant tout particulièrement, de nombreux projets de recherche, qui ne présentaient a priori aucune application pratique, ont permis de concevoir de nouveaux traitements et d’avoir des applications inattendues.

3. Un écosystème de l’innovation en santé insuffisamment développé

La concentration des financements sur la phase plus avale de l’innovation porte, en partie, ses fruits. Chaque année, une soixantaine de start-up dans le domaine de la santé, appelées « Healthtechs », se créent, dont la majorité développent des actifs issus de la sphère académique française.

Néanmoins, le secteur français des start-up en biotechnologie, appelées « biotechs », reste en retrait de ses homologues européens, que ce soit en nombre de start-up financées (111 en 2020 contre 158 au Royaume-Uni) ou en montants alloués (ticket moyen de 8 millions d’euros en France contre 12 millions d’euros au Royaume-Uni et 25 millions d’euros en Allemagne) et la part des biotechs françaises dans le paysage européen est en diminution ([71]).

Ainsi, même si un grand nombre de start-up françaises dans le domaine du médicament sont créées et amorcées avec des fonds publics importants, elles rencontrent des difficultés de taille pour financer les phases d’industrialisation et d’essais cliniques post-phase I, c’est-à-dire pour traverser ce qu’on appelle la « vallée de la mort » ([72]). De ce fait, la France n’apparaît pas dans les classements mondiaux ni même européens des grands « bioclusters » contrairement aux États-Unis, au Royaume-Uni ou même au Danemark.

Les acteurs publics n’accordent aujourd’hui pas suffisamment d’importance à l’innovation en santé. La culture de l’évaluation bénéfices/risques n’est pas suffisamment développée dans les administrations, ce qui conduit parfois à une application stricte du principe de précaution et donc à une mauvaise appréhension de l’innovation. Les partenariats public-privé sont insuffisamment développés, contrairement à nos pays voisins. Les moyens financiers et humains consacrés à l’innovation en santé sont totalement dispersés entre une multitude d’acteurs publics ou parapublics. Nous souffrons, en France, de l’absence d’un chef de file à même de définir une stratégie claire et de concilier les différents enjeux de l’innovation en santé : besoins de santé publique, développement du tissu industriel et économique, politique de souveraineté, maîtrise des dépenses publiques, etc.

4. Des procédures extrêmement longues d’accès au marché et de fixation des prix

La phase de recherche et développement du médicament peut durer entre dix et quinze ans. Une fois cette phase terminée, le médicament doit encore être autorisé à être mis sur le marché puis évalué en vue de la fixation de son prix et de son taux de remboursement. Ces deux étapes durent particulièrement longtemps en France (entre un et trois ans).

Une étude menée par la société américaine IQVIA ([73]) montre ainsi que les délais entre l’AMM et la fin de la procédure administrative post-AMM (évaluation et négociation de prix) sont plus élevés en France (498 jours) que la moyenne européenne (426). Les trois meilleurs élèves en matière de délais administratifs sont l’Allemagne (119 jours), le Danemark (146 jours) et la Suisse (171 jours). Cette étude a ses limites puisque d’une part, elle n’opère pas de distinction entre les délais qui relèvent des autorités de santé et ceux qui relèvent du temps de préparation des dossiers de soumission par les industriels et que, d’autre part, elle ne prend pas en compte l’accès précoce permis par les ATU. Néanmoins, elle est révélatrice de la moindre compétitivité de la France en matière d’accès au marché des médicaments.

Si l’on ne prend en compte que le délai global des procédures d’évaluation et de négociation de prix, la France a bien respecté, en 2019, le délai maximal de 180 jours ([74]) fixé par la directive « transparence » pour les inscriptions en ville et sur la liste en sus (144 et 147 jours respectivement) ([75]). Le délai légal de 75 jours pour l’inscription sur la liste rétrocession a également été respecté.

Néanmoins, force est de constater que les délais d’accès restent globalement très supérieurs à 180 jours pour les médicaments innovants. Ils sont, en moyenne, de 229 jours pour les médicaments non génériques. Les rapporteurs partagent le constat de l’Institut Montaigne ([76]) pour qui la procédure est efficace dans le cas général mais trop rigide pour permettre un parcours d’accès fluide aux cas particuliers que constituent souvent les innovations. L’accès précoce via l’ATU compense partiellement la longueur des délais, mais ne le permet pas pour l’ensemble des médicaments ni pour l’ensemble des populations éligibles au traitement. Le système des ATU ne doit pas nous exonérer de réfléchir aux leviers pour réduire de manière drastique les délais d’accès au marché de l’ensemble des médicaments.

B. Le dÉclin de la production pharmaceutique française

Pionnière en matière de production de médicaments, la France conserve d’importants atouts. Toutefois, sous l’effet des mutations du secteur pharmaceutique, la production pharmaceutique française a décliné et perdu sa position dominante. Comme l’a montré la crise sanitaire, notre souveraineté en matière de médicaments est fragilisée, la France étant en situation de forte dépendance vis-à-vis de pays étrangers.

1. Malgré les atouts incontestables de la France...

En matière de production pharmaceutique, la France occupe la cinquième position dans le monde et la quatrième position en Europe, derrière la Suisse, l’Allemagne et l’Italie ([77]). Ainsi, l’industrie pharmaceutique française, avec 271 sites de production implantés sur l’ensemble du territoire ([78]), demeure un secteur dynamique.

Contrairement à nombre d’idées reçues la production pharmaceutique française continue de croître à un rythme soutenu. Elle a augmenté de 17,9 % en volume entre 2013 et 2017 ([79]). En septembre 2020, malgré la crise sanitaire, la production était toujours en hausse, avec une augmentation de 6,5 % par rapport à février 2020 ([80]). Grâce à ce dynamisme, la production pharmaceutique est source d’emplois. En 2016, 44 136 emplois ont été générés dans ce secteur, en hausse de 1,1 % par rapport à 2015 ([81]). La production de médicaments représente ainsi plus de 40 % des emplois de l’industrie pharmaceutique en 2016, contre 34 % en 2003 ([82]).

La production pharmaceutique est également un secteur dynamique en matière d’exportations. L’industrie pharmaceutique était, en 2018, le quatrième secteur de l’industrie manufacturière en matière d’excédent commercial (près de 4,5 milliards d’euros) ([83]).

Les travaux de la mission d’information ont par ailleurs permis de souligner le dynamisme de l’industrie chimique française. Ces entreprises, en majorité des petites et moyennes entreprises (PME) et entreprises de taille intermédiaire (ETI), produisent les précurseurs et principes actifs qui entrent dans la composition des médicaments sur quatre-vingts sites de production répartis sur l’ensemble du territoire. Il s’agit d’un secteur prometteur, qui « ne demande qu’à se développer » ([84]). Ce constat est partagé par le Pôle interministériel de prospective et d’anticipation des mutations économiques (Pipame), qui, en 2017, soulignait le regain de compétitivité de l’industrie des principes actifs ([85]).

Toutefois, malgré ses atouts et son dynamisme, la production pharmaceutique française s’est considérablement érodée.

2. ... une perte de sa position de leader en matière de production

Si la France occupe aujourd’hui la cinquième place en matière de production pharmaceutique, elle occupait auparavant la première place en Europe ([86]). Ce déclassement s’accompagne nécessairement d’une baisse généralisée de l’emploi dans l’industrie pharmaceutique. Près de 9 800 emplois ont ainsi été supprimés dans cette industrie depuis 2012 ([87]). Ainsi, notre pays a perdu sa position de leader. Ses atouts ne lui ont pas permis de faire face aux mutations du secteur pharmaceutique.

a. Un déclin de la production chimique

L’écart entre la France et ses voisins s’est creusé en matière de production pharmaceutique. Aujourd’hui, la France produit relativement peu de médicaments. Sur les 315 médicaments autorisés par l’Agence européenne du médicament (EMA) entre 2016 et 2019, 25 sont produits en France, contre 56 au Royaume-Uni et en Allemagne, 46 en Irlande et 28 en Italie ([88]).

Ce déclin de la production chimique française s’inscrit dans le processus de financiarisation de l’industrie pharmaceutique. Les industriels ont en effet délocalisé la production de médicaments chimiques et de principes actifs dans des pays où les coûts de production sont moins importants et les contraintes réglementaires moins exigeantes. Ainsi, près de 40 % des médicaments finis commercialisés dans l’Union européenne proviennent d’un pays tiers ([89]) et 80 % des sites de production de substances pharmaceutiques actives utilisés pour les médicaments disponibles en Europe sont situés hors de l’Union européenne ([90]). Plus précisément, la production se concentre dans un nombre restreint de pays. Ainsi, en 2018, la Chine et l’Inde rassemblent 61 % des sites de production de substances pharmaceutiques actives destinées à des médicaments commercialisés en Europe ([91]).

Le processus de délocalisation s’explique aussi par d’autres facteurs. Tout d’abord, la croissance des marchés émergents dans la consommation de médicaments a pu inciter les industriels à s’implanter à l’étranger. Certains acteurs auditionnés pointent aussi la politique continue de baisse des prix des médicaments en France, qui aurait entraîné une pression importante sur les fournisseurs, au détriment des acteurs nationaux et européens.

Ce mouvement de délocalisation n’est pas irréversible : la tendance pourrait s’inverser. Le SICOS Biochimie, représentant des industriels de la chimie fine pharmaceutique ([92]), observe un changement de stratégie dans le contexte de la crise sanitaire : les industriels chercheraient davantage la sécurité et auraient tendance à réimplanter leur production en France. La délocalisation pourrait également se révéler moins avantageuse dans un contexte de rehaussement des normes environnementales et d’augmentation des salaires en Chine.

b. Un retard particulièrement marqué dans la bioproduction

Le recul de la France est particulièrement marqué pour la production de médicaments biologiques. Sur les soixante-seize médicaments biologiques autorisés par l’EMA entre 2012 et 2016, cinq sont produits en France, contre vingt et un en Allemagne et douze en Italie ([93]). Par ailleurs, entre 2010 et 2015, alors que les investissements dans les sites de production chimiques sont restés stables (– 0,9 %), ils ont diminué dans les sites de production de vaccins (– 15,5 %) et de médicaments biologiques (– 4,2 %) ([94]). Il apparaît que les unités de bioproduction françaises sont davantage adaptées à la production de lots de petite taille pour les essais cliniques que de lots commerciaux. Ce constat est partagé par l’association France Biotech ([95]), selon laquelle les sites de bioproduction français seraient moins performants que ceux des pays voisins.

Contrairement à la production chimique, la bioproduction n’est pas délocalisée en Asie. Les médicaments biologiques sont principalement produits en Europe, où le marché est devenu concurrentiel. L’écart s’est ainsi accru entre la France et certains de ses voisins, plus réactifs et capables de produire des lots commerciaux.

Ce recul est préoccupant, dans la mesure où les innovations pharmaceutiques et la valeur ajoutée se concentrent aujourd’hui sur les médicaments biologiques : en 2017, quatre nouveaux médicaments sur dix étaient des médicaments biologiques ([96]).

3. Une souveraineté sanitaire très fragilisée

Le déclin de la production pharmaceutique et la délocalisation ont entraîné une perte de souveraineté sanitaire de la France.

La France, pionnière en matière de production pharmaceutique, a perdu son contrôle sur une chaîne du médicament désormais éclatée. Elle se trouve désormais dans une situation de dépendance vis-à-vis de pays tiers et d’acteurs étrangers. Par conséquent, la capacité de la France à mener en toute autonomie sa politique du médicament est aujourd’hui remise en question, comme l’a mis en lumière la pandémie de la covid-19. Cette perte de souveraineté est d’autant plus importante que la France ne peut pas s’en remettre à l’Union européenne, elle aussi touchée par un déclin de la production et une situation de forte dépendance vis-à-vis des pays étrangers. Elle empêche la France de jouer un rôle de premier plan pour promouvoir l’accès aux médicaments au niveau mondial, rôle qu’elle détenait pourtant historiquement.

La perte de souveraineté française et européenne pose par ailleurs de graves problèmes en termes de santé publique, avec notamment une multiplication des pénuries.

C. Des pÉnuries croissantes, aux rÉpercussions inquiÉtantes

L’augmentation des pénuries, constatée depuis plusieurs années, constitue un phénomène très alarmant dont les causes sont multiples. Au-delà des contraintes importantes qu’elles génèrent pour les professionnels de santé, les pénuries ont des conséquences parfois dramatiques pour les patients, particulièrement mises en lumière à l’occasion de la crise de la covid-19.

1. Des pénuries qui se multiplient

Les pénuries de médicaments revêtent deux formes principales selon le stade auquel elles interviennent : on distingue en effet les ruptures de stock des ruptures d’approvisionnement. Le phénomène des pénuries est complexe et renvoie à plusieurs réalités. En effet, si les suspensions sèches et de longue durée de l’approvisionnement des pharmacies d’officine et hospitalières sont les plus connues, les professionnels de santé sont également confrontés à des pénuries de courte durée, plus diffuses mais très déstabilisatrices pour la prise en charge des patients et la continuité des soins.

Les pénuries sont en augmentation constante depuis plusieurs années et concernent de nombreux médicaments essentiels. Ainsi, d’après les données fournies par l’ANSM en audition, le nombre de pénuries de médicaments d’intérêt thérapeutique majeur (MITM) (voir infra) s’élève à 2 474 en 2020.

Si l’année 2020 a été spécifiquement marquée par les pénuries dues à la crise sanitaire mondiale de la covid-19, les pénuries de MITM sont en hausse constante. Le nombre de MITM déclarés en rupture d’approvisionnement est ainsi passé de 404 en 2013 à 1499 en 2019 et a été multiplié par 20 en dix ans. Selon le Leem, la durée moyenne d’une rupture était, en 2017, de 14 semaines et sa durée médiane de 7,5 semaines.

Hausse des signalements de tensions ou ruptures d’approvisionnement de MITM de 2013 à 2014

Source : ANSM.

Les pénuries concernent la plupart des classes thérapeutiques mais touchent plus particulièrement les anti-infectieux, des médicaments du système nerveux et des anticancéreux (voir infra).

Les DIX classes thÉrapeutiques les plus touchÉes par les ruptures de stock de mÉdicaments en 2017 selon le LEEM

Source : enquête 2018 du Leem sur les déclarations de tensions d’approvisionnement et de ruptures de stock faites en 2017 auprès de l’ANSM.

S’il n’existe aucune base de données publiques sur les pénuries de médicaments qui ne constituent pas des MITM, les auditions menées par la mission d’information amènent à conclure que les médicaments d’usage quotidien sont également fortement concernés par les ruptures de stock et d’approvisionnement. Ainsi, l’outil DP-Ruptures, système d’alerte directe entre les pharmacies et les industriels sur les ruptures de médicaments mis en place en 2013, identifiait en moyenne 300 références pharmaceutiques par mois toutes catégories confondues en rupture d’approvisionnement sur la période de février 2017 à avril 2018 ([98]).

Les pénuries constituent enfin une problématique mondiale. Une enquête ([99]) réalisée par le groupe pharmaceutique de l’Union européenne menée dans vingt-six pays européens a montré que l’ensemble des pays avaient rencontré des pénuries en 2020. Dans la majorité de ces pays (65 %), plus de 200 médicaments étaient en rupture d’approvisionnement au moment de l’enquête.

2. Une chaîne d’approvisionnement de plus en plus complexe

Les causes des pénuries sont multifactorielles et renvoient à diverses étapes de la chaîne de production et de distribution du médicament. Les auditions menées par la mission d’information ont permis d’identifier trois causes principales aux pénuries.

On distingue généralement d’abord les causes industrielles des pénuries de médicaments, qui renvoient aux problématiques liées aux incidents de production mais également aux défauts de qualité des principes actifs des médicaments. Les problématiques industrielles sont largement liées à l’externalisation et à la division internationale du processus de production du médicament. Les ruptures d’approvisionnement en principes actifs, qui peuvent elles-mêmes avoir des causes économiques, environnementales, sanitaires ou industrielles, sont ainsi à l’origine de 20 à 30 % des pénuries. Les ruptures peuvent également intervenir au stade de la répartition et du conditionnement primaire ou secondaire des médicaments.

Les causes économiques constituent un deuxième facteur de pénuries. Ces dernières s’expliquent souvent par un déséquilibre entre l’offre et la demande de médicaments. Ces déséquilibres, de plus en plus courants, sont liés à la hausse très importante de la demande dans certains pays comme la Chine, où les systèmes de santé connaissent une pleine expansion. Les pénuries s’expliquent aussi par un arrêt de commercialisation par les industriels, en raison de la rentabilité insuffisante d’un produit. Les pénuries touchent en effet beaucoup plus les médicaments peu coûteux. 75 % des MITM en rupture de stock sur le site de l’ANSM sont vendus à un prix inférieur à 25 euros la boîte et 25 % le sont à moins de 4 euros ([100]).

Les pénuries résultent enfin de dysfonctionnements dans le processus de distribution du médicament. Parmi ces dysfonctionnements, on peut notamment citer les difficultés de transport et les défauts dans la circulation de l’information entre les différents acteurs de la chaîne d’approvisionnement. Certaines pratiques commerciales des distributeurs telles que les exportations parallèles ([101]) de médicaments sont également à l’origine de ruptures récurrentes.

Ces causes amènent à conclure que les pénuries s’expliquent principalement par la complexification croissante de la chaîne de production et de distribution du médicament. En effet, le processus de production du médicament implique une succession d’étapes de plus en plus nombreuses – notamment la synthèse du principe actif, la mise sous forme pharmaceutique et le conditionnement – impliquant des dizaines d’actions successives. Ainsi, comme l’a indiqué M. Jacques Biot, auteur d’un rapport sur les pénuries ([102]) dans sa réponse écrite à un questionnaire de la mission d’information, « il suffit que l’une des étapes soit réalisée de manière monopolistique ou oligopolistique par un nombre limité voire unique de sous-traitants, et que ce sous-traitant soit en difficulté, pour que cette difficulté se répercute sur l’ensemble des acteurs du marché en aval ».

Les vulnérabilités de la chaîne d’approvisionnement en médicaments ont des conséquences encore plus importantes dans les régions les plus isolées et notamment dans les territoires ultramarins. Ces vulnérabilités ont été mises en lumière avec force à La Réunion, qui a été confrontée début mai 2021, à une pénurie très problématique d’antidouleurs. À la suite du blocage du canal de Suez, le 7 mai, plus aucune boîte d’Efferalgan n’était en effet disponible chez les grossistes répartiteurs de l’île. Alors que les grossistes répartiteurs sont tenus de pouvoir approvisionner l’ensemble des pharmacies pendant quinze jours, ces règles ne sont pas toujours respectées dans les faits.

Dans les territoires ultramarins, ces tensions dans les stocks sont particulièrement inquiétantes dans la mesure où, plus éloignés des grands centres de production, ces territoires peuvent à tout moment être privés de livraison. Cet exemple illustre avec force, l’impact que peut avoir la défaillance d’un maillon sur l’ensemble de la chaîne de distribution du médicament.

3. Des conséquences particulièrement préoccupantes

a. Des effets parfois dramatiques sur la prise en charge des patients

La hausse très forte des pénuries a des conséquences directes pour les patients, pouvant parfois s’avérer dramatiques. Les pénuries affectent ainsi les patients atteints de maladies chroniques pour qui la non-observance d’un traitement est très problématique. Plusieurs personnes auditionnées ont ainsi cité l’exemple des antibiothérapies qui, lorsqu’elles ne sont pas correctement suivies, peuvent générer des résistances microbiennes.

Lorsqu’elles touchent les MITM, les conséquences des pénuries peuvent être particulièrement graves, et les traitements de substitution ne sont pas toujours efficaces et sont souvent très contraignants pour les patients. Selon l’étude réalisée par l’UFC-Que choisir, dans 30 % des situations, les industriels renvoient vers un autre médicament, solution parfois médiocre dans la mesure où les substitutions peuvent entraîner des effets secondaires ou nécessiter un temps d’adaptation à la nouvelle posologie. Dans 12 % des cas, les producteurs orientent vers des solutions de dernier recours comme la diminution de la posologie. Enfin, dans près d’un cas sur cinq (18 %), les laboratoires ne proposent tout simplement pas de traitement de substitution.

Selon la Ligue nationale contre le cancer dans son rapport sur les pénuries transmis à la mission d’information ([103]), 75 % des professionnels de santé sont ainsi d’accord pour dire que malgré l’existence de traitements de substitution, les pénuries de médicaments entraînent une perte de chance pour les personnes malades. Elles peuvent par ailleurs nécessiter de recourir à des prises en charge lourdes. De nombreux acteurs ont évoqué l’exemple de la pénurie du traitement contre le cancer de la vessie (BCG ([104]) intravésical), qui a engendré un recours croissant aux ablations de vessies, opérations chirurgicales invasives et très éprouvantes pour les patients.

Or, les associations d’usagers du système de santé ont alerté la mission d’information sur le manque d’information et d’accompagnement des patients, pourtant concernés en premier par ces pénuries. L’annonce des pénuries de médicament peut constituer pour eux une véritable épreuve. Ainsi toujours selon la Ligue nationale contre le cancer, 67 % des personnes malades du cancer s’estiment être mal informées sur les pénuries de médicaments. Par ailleurs, 51 % des personnes concernées par une rupture d’approvisionnement interrogées lors de cette même enquête ont ressenti de l’inquiétude, 51 % d’entre elles de l’incompréhension et 39 % d’entre elles de la colère. En cas de substitution de traitement, il arrive également que le patient doive gérer seul d’éventuels nouveaux effets secondaires.

b. Un défi pour les professionnels de santé

La multiplication des pénuries a également un impact certain sur les professionnels de santé, qui sont contraints de s’adapter et de répondre en permanence à la non-disponibilité des produits. Les pénuries de médicaments engendrent une mobilisation de ressources humaines et médicales coûteuse et fortement chronophage.

Ainsi, pour les pharmaciens d’officine, ces ruptures d’approvisionnement représentent un temps de gestion important. Ils doivent notamment trouver d’autres modes d’approvisionnement (par exemple commander directement auprès du laboratoire, échanger avec le prescripteur pour envisager une alternative thérapeutique et expliquer au patient la raison d’une dispensation différée). Une enquête menée par l’Union des syndicats de pharmacies d’officine (USPO) entre le 13 et le 30 septembre 2017 montre ainsi que 39 % des pharmaciens indiquent dix à vingt lignes de médicaments en rupture par jour, 27 % entre vingt et trente par jour et 19 % plus de trente par jour. Selon cette même étude, 75 % des pharmaciens ont passé de 15 minutes à 1 heure par jour pour gérer les incidents de ruptures, et 15 % plus d’une heure (voir infra).

TEMPS QUOTIDIEN PASSÉ PAR LES PHARMACIENS D’OFFICINE pour rÉpondre aux situations de rupture d’approvisionnement

Source : enquête USPO sur les ruptures de stock menée entre le 13 et le 30 septembre 2017, communiquée à la mission d’information à la suite de l’audition de l’USPO.

Les pénuries de médicaments ont également des répercussions importantes pour les professionnels de santé à l’hôpital. Les acteurs auditionnés ont ainsi insisté sur la forte désorganisation des services engendrée par les pénuries de médicaments, qui nécessitent une modification des livrets du médicament et des protocoles de soins. Selon un sondage réalisé de juin à septembre 2013 auprès de pharmaciens hospitaliers européens, le temps total consacré sur cette période à la gestion de ruptures d’approvisionnement s’élève à environ 12,8 heures par semaine ([105]). La nécessité de répondre rapidement aux situations de pénuries est par ailleurs particulièrement consommatrice en ressources humaines. Ainsi, selon la Fédération hospitalière de France (FHF), la gestion des situations de pénuries nécessite la mobilisation de seize équivalents temps plein (ETP) par semaine au sein de l’Assistance Publique-Hôpitaux de Paris (AP-HP).

4. Un exemple évocateur : le cas des pénuries pendant la crise de la covid-19

La crise de la covid-19 a montré avec force notre dépendance vis-à-vis des pays étrangers pour des médicaments d’importance vitale et mis en lumière les conséquences potentiellement dramatiques des pénuries de médicaments.

La première vague de l’épidémie de covid-19 s’est en effet caractérisée par des tensions très fortes concernant les médicaments utilisés en services de réanimation. Ces tensions résultaient d’une augmentation très importante des besoins pour certains médicaments, notamment utilisés pour le coma artificiel et la réanimation, mais également du fait qu’un grand nombre de pays étaient frappés par l’épidémie au même moment. La demande mondiale pour les médicaments de la catégorie des curares, des hypnotiques, des anesthésiques et des sédatifs a ainsi été multipliée, atteignant parfois 2 000 %. Dans ce contexte, l’approvisionnement en médicaments a été compromis, les industriels ne pouvant pas, par conséquent, garantir la mobilisation de volumes supplémentaires aux établissements de santé.

Ainsi, mi-mars, l’ANSM a notamment alerté sur le risque de pénuries pesant sur cinq molécules principales : les curares (atracurium, cisatracurium, rocuronium) et les hypnotiques (midazolam, propofol). Selon le Pr Bruno Riou, directeur médical de crise de l’AP-HP, au pic de la première vague, l’AP-HP n’avait ainsi un approvisionnement garanti que pour huit jours.

Si le plan d’action mis en place par l’État (voir supra) a permis d’éviter des ruptures sèches de médicaments pour les soins de réanimation, les tensions rencontrées ont été extrêmement fortes et particulièrement éprouvantes pour les professionnels de santé. Elles ont en effet constitué une source de préoccupation constante des praticiens qui ne savaient pas avec certitude de quel stock de médicaments ils allaient disposer pour prendre en charge leurs patients. Lors de son audition, le Pr Bruno Riou indiquait ainsi : « Les conséquences de ces pénuries étaient graves [...] cela a remis en question la capacité à maintenir en bonne condition des patients intubés ; c’était vraiment très angoissant de ne pas avoir des médicaments essentiels pour les patients ».

Ces tensions ont par ailleurs rendu nécessaire une régulation, loin d’être anodine, de l’usage des médicaments critiques pour l’ensemble des soins au cours desquels ils sont habituellement utilisés. L’instruction du 25 avril 2020 a en ce sens appelé les établissements de santé et les professionnels de santé en leur sein à envisager « toutes les mesures permettant l’économie la plus stricte de ces médicaments ». De même, l’AP-HP a élaboré fin mars 2020 une recommandation sur « l’optimisation de l’utilisation des thérapeutiques durant la crise sanitaire », visant à encourager l’utilisation parcimonieuse des médicaments sous tension. Selon le Pr Bruno Riou, ces recommandations devaient permettre de faire baisser de 20 % la consommation des molécules critiques.

DeuxiÈme partie : amÉliorer la gouvernance de la chaÎne des mÉdicaments

Le déclin de la France en matière d’innovation thérapeutique et de production de médicaments ne s’explique pas, à lui seul, par la complexité de notre système de gouvernance des médicaments, par ses travers bureaucratiques ou par la longueur excessive de ses procédures. Les causes de ce déclin sont bien plus variées et ne sont d’ailleurs pas propres à la France.

Néanmoins, les rapporteurs sont convaincus que toute réforme visant à améliorer l’accès des patients français aux médicaments innovants et essentiels ne sera pleinement effective que si nous engageons, préalablement, une refonte de notre système de gouvernance. Cela requiert un certain courage politique, puisque si la très grande majorité des acteurs s’accorde sur l’objectif – à savoir mettre en place un système plus efficace, plus efficient et plus juste, l’accord est plus difficile à trouver quant aux moyens à mettre en œuvre pour y parvenir. Aucune agence existante, aussi bien intentionnée qu’elle soit, ne souhaite sa propre disparition ou sa fusion avec une autre.

Il ne s’agit donc pas de formuler des propositions pour améliorer, à la marge, les processus existants mais bien de donner aux pouvoirs publics les moyens de mettre en œuvre la stratégie pharmaceutique identifiée comme étant la mieux à même de répondre aux besoins de santé publique. Tout en reconnaissant le rôle central et indispensable des industriels dans la production et la distribution de médicaments, les propositions élaborées par la mission visent à réfléchir à de nouvelles modalités de gouvernance permettant de rééquilibrer le rapport de force entre autorités publiques et laboratoires pharmaceutiques. La France ne sera réellement crédible pour porter des propositions à l’échelon européen en la matière que si elle engage, préalablement, des actions fortes au niveau national.

Le présent rapport se concentre sur la mise en place d’une nouvelle gouvernance aux niveaux national et européen. Néanmoins, les rapporteurs sont bien conscients qu’une gouvernance internationale plus forte des médicaments est nécessaire. En 2016, la question de la mise en place de mécanismes de régulation communs avait été mise sur la table par la France à l’occasion du G7 des ministres de la santé au Japon. La crise sanitaire que nous traversons démontre bien l’importance de poursuivre les réflexions et les actions en la matière.

I. Mettre en place une gouvernance forte, simplifiÉe et mieux coordonnÉe avec les instances europÉennes

Une réforme de la gouvernance de la chaîne des médicaments apparaît, aux yeux des rapporteurs ainsi que de l’ensemble des acteurs non institutionnels auditionnés, comme étant l’une des principales priorités. Elle ne doit pas seulement viser à corriger nos faiblesses mais elle doit contribuer à instaurer une tout autre chaîne du médicament, afin de garantir à l’ensemble de la population un accès continu aux médicaments essentiels et un accès rapide aux innovations. Pour cela, une meilleure articulation entre les instances nationales et européennes est nécessaire.

A. Renforcer et unifier nos instances de dÉcision et de rÉgulation

La multitude d’acteurs publics, d’administrations ou d’agences, et l’absence de synergie entre eux nuisent à la cohérence de la politique du médicament et affaiblissent la capacité de négociation des pouvoirs publics face aux industriels.

1. Mettre en place une gouvernance unifiée et proactive

a. Un manque de pilotage stratégique...

Le constat, tiré de l’ensemble des auditions, est sans appel : l’administration ne dispose pas de chef de file en matière de médicaments, ce qui l’empêche d’avoir une parole commune et concertée face aux industriels au sein d’instances de pilotage comme le Conseil stratégique des industries de santé (CSIS).

À l’exception de quelques administrations parfois réfractaires à la remise en question, ce constat est partagé par l’ensemble des acteurs auditionnés. Certaines administrations ont même regretté l’absence de coordination entre les trois ministères, alors même que ces derniers sont parfois amenés à siéger dans les mêmes instances, comme au CEPS. Elles ont indiqué à la mission ne pas toujours connaître leurs collègues travaillant sur le sujet des médicaments dans les autres administrations et appelé de leurs vœux « quelqu’un qui [les] mette tous en ordre de bataille ».

Certes, pendant la crise sanitaire, les trois ministères se sont réunis de manière relativement régulière sur des problématiques liées au vaccin contre la covid-19. Néanmoins, il ne s’agit là que d’une ébauche très insuffisante de ce qu’il faudrait mettre en place en matière de coordination.

b. ... que pourrait résoudre la création d’une fonction de haut-commissaire aux produits de santé

Les rapporteurs en sont convaincus : nous avons besoin, en France, d’un chef de file bien identifié par l’ensemble des acteurs qui soit en charge de définir les orientations stratégiques en matière de médicaments. Un haut-commissaire aux produits de santé aurait le mérite de disposer d’un vrai poids politique et d’une vision interministérielle, aujourd’hui défaillante.

Il ne s’agit pas, en instaurant un unique chef de file, d’imposer unilatéralement un nouveau mode de régulation de la chaîne du médicament. Au contraire, le rôle du haut-commissaire devra être de prendre en compte l’ensemble des points de vue et de dégager une vision stratégique. Les rapporteurs insistent sur la nécessité d’associer l’ensemble des acteurs concernés à la construction d’une vision globale du monde des médicaments. Les auditions ont mis en évidence le fait que certains acteurs sont insuffisamment concertés aujourd’hui. Ainsi, les biotechs ne sont pas toujours associées aux réflexions, alors même qu’elles jouent un rôle central en matière d’innovation. De même, les acteurs relevant du privé non lucratif ne sont pas reconnus à leur juste valeur, à l’image de certaines associations, telles qu’AFM-Téléthon, qui joue pourtant un rôle majeur en matière de production de thérapies innovantes et de recherche, en particulier pour le traitement des maladies rares. Les associations de patients doivent également être bien davantage consultées dans le cadre d’une authentique démocratie sanitaire.

La création d’un poste de haut-commissaire aux produits de santé est une première étape. Elle devra s’accompagner de la définition d’une stratégie globale et proactive en matière de médicaments. La gouvernance du monde des médicaments ne peut pas être laissée à la main des industriels dont les choix stratégiques reposent essentiellement sur des calculs de rentabilité économique. L’État doit s’investir le plus en amont possible dans la chaîne du médicament et définir des grandes orientations, en matière de recherche ou de production, en fonction des besoins de santé publique. Si le présent rapport n’a pas pour objectif de définir ces priorités, les auditions ont démontré que l’accent pourrait notamment être mis sur les maladies rares, les antibiotiques ainsi que les traitements contre le cancer et contre les maladies neurodégénératives.

Cette stratégie globale et proactive pourrait utilement trouver à s’incarner dans le cadre d’une loi de programmation sur la santé, sur le modèle des lois de programmation en matière de défense ou de justice. Dans un récent rapport ([107]), le Haut Conseil pour l’avenir de l’assurance maladie (HCAAM) montre bien qu’une telle loi de programmation pourrait se justifier par l’ampleur des transformations à mener et l’exigence d’un débat démocratique.

2. Instaurer une gouvernance forte et dotée d’expertise

a. Un manque criant de moyens humains et financiers...

L’ensemble des auditions ont mis en évidence le manque de moyens et d’expertise de nos instances de régulation. Ce manque de moyens est préjudiciable, en tout premier lieu, aux patients, puisqu’il contribue aux délais trop longs pour les autorisations d’essais cliniques ou de mise sur le marché. Il nuit également au rôle que ces instances pourraient jouer à l’échelon européen, voire international. Tant l’Agence européenne du médicament que l’OMS ont appelé, lors de leur audition, à ce que la France retrouve un rôle de premier plan en matière de régulation des médicaments.

i. Un manque de moyens

Le manque de moyens constaté par la mission d’information concerne autant le CEPS que l’ANSM ou la HAS.

Si les moyens du CEPS ont été renforcés il y a trois ans, ils sont encore bien trop insuffisants. Le secrétariat général du CEPS n’est constitué que d’une équipe resserrée de vingt-cinq personnes chargées d’instruire les dossiers, de préparer et de mettre en œuvre l’ensemble des décisions. Les rapporteurs ne sont malheureusement pas les premiers à constater le manque de moyen du CEPS. Le président de la mission d’information avait d’ailleurs préconisé, il y a deux ans, d’augmenter les moyens humains du CEPS ([108]) et avait été rejoint, sur cette proposition, par la Cour des comptes ([109]). Étant donné le nombre de contentieux qu’il doit désormais gérer, le CEPS a notamment besoin d’être bien mieux outillé en expertise juridique. La réorganisation de la direction des affaires juridiques des ministères sociaux ne permettra pas, à elle seule, de répondre à cette préoccupation.

L’ANSM dispose de moyens humains insuffisants. Son plafond d’emplois est en diminution puisqu’entre 2017 et 2019, 44,75 équivalents temps plein travaillé (ETPT) sous plafond ont été supprimés, soit une diminution des effectifs de 4,7 %. Au 31 décembre 2021, l’ANSM ne comptait plus que 986 agents présents ([110]). Le constat du manque de moyens humains de l’ANSM est partagé à l’échelle européenne. L’Agence européenne du médicament (EMA) a ainsi indiqué à la mission qu’il était « important que l’agence française dispose de ressources adéquates pour maintenir la qualité de son travail ». À l’heure actuelle, la France ne préside aucun comité de l’EMA et elle ne préside que deux des groupes d’experts de l’institution. Certes, la France est aujourd’hui responsable de 112 produits autorisés, ce qui la place à la quatrième place en la matière. Cependant, le rôle joué par la France sur les nouveaux produits est modeste. En 2020, la France n’a exercé les fonctions de rapporteur que pour cinq nouvelles demandes d’AMM. Selon l’EMA, il n’est, de plus, pas rare que la France remette ses rapports d’évaluation avec un retard notable.

Les besoins en ressources humaines de l’ANSM ont été bien identifiés par la DGOS, laquelle a indiqué à la mission tout faire pour que des nouvelles ressources soient octroyées à l’agence, sans grand succès pour l’instant. Si le manque de moyens humains est criant, il en est de même des moyens techniques et numériques. Comme l’indiquait M. Jacques Biot dans son rapport ([111]), il est désormais essentiel de mettre en place, au sein de l’ANSM, un système informatisé et automatisé de gestion des bases de données.

Étant donnée la nécessité d’accélérer le traitement des dossiers, les moyens financiers (56,53 millions d’euros de budget exécuté en 2019) et humains (399 collaborateurs au 31 décembre 2018([112])) de la HAS ne semblent plus suffisants et devront également être prochainement augmentés. Si le projet de règlement européen sur la réforme de l’évaluation des produits de santé ([113]) était adopté, il conviendrait alors de renforcer encore davantage les équipes d’évaluation de la HAS, afin que celles-ci participent pleinement aux évaluations communes, de la même manière que les moyens de l’ANSM avaient été augmentés (certes, insuffisamment) lorsque les AMM centralisées avaient été établies. Les évaluations conjointes sont, en effet, plus chronophages et consommatrices de ressources humaines que les évaluations nationales.

ii. Un manque d’expertise

Les instances de régulation éprouvent aujourd’hui des difficultés très importantes à recruter des experts ayant les compétences idoines pour instruire les dossiers. Les récents scandales sanitaires, et notamment celui du Mediator, ont conduit à un encadrement extrêmement strict du recours à l’expertise dans le milieu de la santé. La loi du 29 décembre 2011, dite loi « Bertrand » ([114]), impose ainsi une transparence quasi absolue des liens d’intérêts. Cette loi prévoit qu’il revient à l’expert de signaler tous les liens susceptibles d’un soupçon de conflit d’intérêts et à l’organisme responsable de l’expertise de juger si, oui ou non, il existe un réel conflit d’intérêts à même de remettre en cause l’expertise diligentée.

Il ne s’agit pas ici de remettre en cause la loi dite « Bertrand », laquelle permet de lutter contre les conflits d’intérêts et de légitimer les actions réalisées par les différents experts. Néanmoins, les auditions ont bien montré qu’une application drastique était faite aujourd’hui de la notion de lien d’intérêts, la rapprochant de celle de conflit d’intérêts. « Les investigateurs ([115]) sont suspectés de conflits d’intérêts permanents ce qui est en très grande partie faux. De ce fait, leur expertise qui pourrait être utile à la France et aux différentes agences sanitaires (ANSM, HAS...) n’est plus reconnue » ont ainsi regretté les académies de médecine et de pharmacie lors de leur audition. Le domaine sanitaire se voit ainsi malheureusement privé de ses meilleurs experts ([116]).

b. ... qu’il est impératif de combler au plus vite

L’enjeu est double. Il s’agit de donner des moyens humains, techniques et financiers aux instances de régulation mais également de faire en sorte qu’elles puissent s’appuyer sur des experts compétents.

Comme l’a bien indiqué le rapport de l’Institut Montaigne ([117]), deux principales sources de financement peuvent être identifiées pour accroître les moyens de nos instances de régulation : l’augmentation des dotations de l’État et/ou l’augmentation des frais de dépôt de dossier qu’acquittent les laboratoires pharmaceutiques. S’il était décidé de mettre en œuvre cette seconde possibilité, il faudra veiller à ce que les montants demandés aux industriels ne créent pas de désincitation à innover, produire un médicament ou le mettre sur le marché en France. Cela ne sera sans doute pas le cas si l’augmentation des frais de dossier permet, parallèlement, aux agences de réduire de manière notable leurs délais d’instruction des dossiers, ce que tous les industriels appellent de leurs vœux.

Afin d’aider nos instances à recourir aux meilleurs experts, les rapporteurs souhaitent mettre en avant un certain nombre de propositions qui visent à prévenir les conflits d’intérêts sans pour autant écarter de manière dogmatique tout expert avec un lien d’intérêt. Il faudrait, tout d’abord, clarifier la notion de « lien d’intérêt » pour ne plus en faire une application excessive. Il semble également indispensable de mieux rémunérer les experts, de faire davantage appel aux praticiens libéraux en matière d’expertise et de valoriser les expériences qu’une personne peut avoir en tant qu’expert de la HAS, de l’ANSM ou du CEPS dans sa carrière de praticien hospitalier ou pour l’accès aux postes de professeur de médecine.

B. Simplifier la gouvernance et mieux la coordonner avec les instances europÉennes

La simplification des instances de gouvernance n’est jamais chose aisée à mettre en œuvre et reste souvent un vœu pieux. Dans le domaine des médicaments, cette simplification ne peut plus attendre. Les rapporteurs ont été frappés lors des auditions par l’extrême complexité à laquelle font face l’ensemble des acteurs, qu’ils soient chercheurs, professionnels de santé, petites entreprises, ou patients. Le rapport vise donc à élaborer un certain nombre de propositions pour remédier à court et moyen terme aux excès de bureaucratie que connaît notre pays. La France ne sera crédible pour porter des propositions à l’échelon européen en matière de médicaments que si, préalablement, elle a elle-même engagé des réformes pour simplifier ses instances de gouvernance et améliorer l’accès de tous aux médicaments.

1. Favoriser davantage de synergies et d’efficacité dans le domaine de la recherche et de l’innovation

a. Une dispersion des moyens publics qui nuit à la recherche publique et à sa valorisation

La multiplicité des guichets de financement, l’absence de liens entre eux et le manque de transparence sur les projets aidés sont dommageables. Cela favorise le financement de projets concurrents et ne permet pas toujours d’assurer le continuum entre la recherche fondamentale, la recherche clinique et la recherche appliquée.

i. Le financement de la recherche fondamentale et clinique en santé : un manque de continuité criant

La recherche en santé est financée par deux sources principales dont les budgets ne sont pas fongibles (voir encadré ci-après). Comme l’a indiqué la direction générale de la recherche et de l’innovation (DGRI) lors de son audition, l’existence de ces deux guichets, la non-fongibilité des fonds et les différences de modalités de fonctionnement des appels à projets entraînent une discontinuité dans la programmation, le financement et l’évaluation des projets, alors même que la recherche gagnerait à ce qu’une plus forte continuité soit mise en place.

Certains programmes visent à combler ce manque de continuité en finançant la recherche translationnelle, à savoir la phase de la recherche entre la recherche fondamentale et la recherche clinique, mais ils sont encore peu nombreux. Il s’agit principalement des deux instruments du programme d’investissements d’avenir (PIA) que sont les instituts hospitalo-universitaires (IHU) et les projets de recherche hospitalo-universitaire (RHU).

Ce système, fondé sur la discontinuité des financements entre la recherche fondamentale et la recherche clinique, est d’autant plus complexe qu’il comprend, en outre, deux exceptions :

– l’INCa, qui regroupe les financements pour la recherche fondamentale et la recherche clinique en matière de cancérologie ;

– la nouvelle agence ANRS-Maladies infectieuses émergentes, qui regroupe également les financements pour la recherche fondamentale et la recherche clinique dans son champ de compétences ([118]).

ii. L’organisation de la recherche publique : une complexité qui nuit aux travaux de recherche

Une des spécificités de l’organisation de la recherche publique en France est la dualité entre les universités et les organismes nationaux (Inserm, CNRS, etc.). Une grande partie des laboratoires publics est d’ailleurs constituée par des unités mixtes de recherche (UMR) entre universités et organismes de recherche. Cette dualité contribue à l’excellence scientifique et technologique de notre pays mais engendre également un certain nombre de complexités. La multiplicité des acteurs et la diversité de leurs statuts, tutelles et pratiques conduisent malheureusement trop souvent à un saupoudrage des aides publiques et à un accroissement des charges administratives pour les chercheurs et enseignants-chercheurs.

Ces derniers voient leurs missions de recherche bridées du fait de tâches administratives envahissantes. Ces tâches sont d’autant plus longues et complexes qu’il existe autant de procédures d’appels à projets que d’organismes de recherche. Les taux de succès étant très faibles, chaque laboratoire doit chaque année répondre à un grand nombre d’appels à projets, afin de disposer d’un budget suffisant. Comme l’a indiqué le CNRS à la mission, « ce fonctionnement épuise les chercheurs, les démotive, et surtout ne permet pas de mener une recherche à risque dans la continuité, qui pourtant ne peut être que le gage d’un succès ».

iii. La valorisation de la recherche : des structures multiples encore trop peu coordonnées entre elles

Les structures de valorisation de la recherche publique ont pour mission d’assurer l’interface entre les laboratoires publics et le monde socio-économique, c’est-à-dire de traduire les découvertes de la recherche publique en applications concrètes. Leur activité se traduit surtout par des dépôts de brevets ou des créations de start-up.

La création des SATT visait à instaurer dans chaque territoire un guichet unique de valorisation auquel pourraient s’adresser chercheurs et entreprises. Force est néanmoins de constater que l’objectif attendu n’a pas été atteint.

La multiplicité des structures de valorisation, rattachées à divers organismes publics, et la complexité administrative des procédures engendrent encore aujourd’hui un manque de transparence dommageable et des délais de négociation entre chercheurs et organismes de valorisation souvent extrêmement longs, pouvant aller jusqu’à dix-huit mois ([119]). Les unités mixtes entre universités et organismes de recherche pouvant faire gérer leur activité de valorisation par chacune de leurs tutelles, une forme de « concurrence administrative » peut ainsi s’instaurer entre elles, chacune prétendant à un retour (financier, de réputation scientifique) sur les moyens investis. Ce constat n’est pas nouveau. Un rapport d’inspection datant de 2007 ([120]) évoquait déjà un « émiettement excessif des services de valorisation » jugé peu satisfaisant car engendrant des redondances entre services de valorisation, une dispersion des moyens et une faible lisibilité extérieure.

b. Opérer une simplification en profondeur de la gouvernance de la recherche et l’innovation en santé

i. Mettre en place un portail unique pour l’ensemble des appels à projets et expérimenter un nouveau modèle de financement

Alors que le manque d’harmonisation des pratiques entre les agences de financement est, depuis longtemps, identifié comme problématique, peu de mesures concrètes ont été prises pour y remédier. Dans le cadre de la dernière loi de programmation de la recherche, le Gouvernement s’est engagé à mettre en place un portail unique où figureront les appels à projets relevant notamment de l’Institut national du cancer, de l’Agence nationale de la recherche sur le sida et les hépatites virales, du programme hospitalier de recherche clinique et de l’Agence nationale de la recherche dans le domaine de la biologie et de la santé. La direction générale de la recherche et de l’innovation a indiqué à la mission que ce projet était « en cours de réalisation » et qu’une ouverture du portail était prévue pour septembre 2021, avec pour premier objectif d’offrir aux chercheurs une visibilité sur l’ensemble des appels à projets portés par les entités partenaires du portail unique. Les rapporteurs insistent sur la nécessité d’inclure les appels à projets relevant des autres organismes de recherche, comme le CNRS par exemple.

Au-delà de la mise en place d’un portail unique où figureront l’ensemble des appels à projets, une harmonisation des dossiers de demande de financement est cruciale pour réduire la charge administrative qu’ils représentent pour les chercheurs. La simplification des appels à projets doit aller de pair avec d’autres mesures de simplification de la vie des laboratoires de recherche. Le rapport annexé à la loi de programmation de la recherche prévoit la mise en place d’un « baromètre de la simplification de la vie des laboratoires ». Une publication en 2021 des premiers résultats en la matière serait plus que bienvenue.

Les rapporteurs estiment qu’il serait également intéressant d’expérimenter, en parallèle, un autre modèle de financement des projets de recherche, lequel ne reposerait plus sur des appels d’offres rédigés par les grands organismes de recherche. Dans ce nouveau modèle de financement, que l’on peut qualifier de « bottom-up » ([121]), il reviendrait aux chercheurs de déposer des dossiers de demande de financement et aux acteurs publics, ensuite, de choisir les projets qu’ils souhaitent financer. Un modèle simple de dossier de demande de financement serait mis à la disposition des chercheurs sur une plateforme unique. Les chercheurs pourraient compléter leur dossier au fur et à mesure de l’avancement de leur projet de recherche, permettant, en cela, à de nouveaux financeurs de s’investir dans le projet. Ce modèle de financement aurait le mérite de faire émerger des projets qui, aujourd’hui, ne parviennent pas jusqu’aux organismes de recherche car les chercheurs à l’origine de ces projets ne candidatent pas aux bons appels d’offres. Une expérimentation permettrait de s’assurer que les bénéfices de ce nouveau modèle de financement sont bien supérieurs aux coûts induits par la charge administrative supplémentaire pour les administrations et les organismes de recherche. La mobilisation d’outils numériques reposant sur l’intelligence artificielle pourrait réduire cette charge administrative en permettant une sélection rapide des dossiers les plus innovants et les plus prometteurs.

ii. À moyen terme, rationaliser le paysage des grands organismes de recherche

Les rapporteurs sont convaincus qu’une réorganisation et une simplification de la recherche publique en France, notamment en matière de biologie-santé, permettrait de générer des gains d’efficience et d’améliorer nos performances en matière de recherche et d’innovation. Il ne s’agit pas ici de préconiser une baisse des effectifs travaillant au sein des différents organismes de recherche. Au contraire ! Ces organismes ne disposent souvent pas des ressources humaines à la hauteur de leurs missions et des défis que devrait relever la recherche publique.

Il s’agit de réfléchir à la meilleure manière de rationaliser le paysage de la recherche publique en France, pour simplifier la vie des chercheurs et accompagner au mieux les projets de recherche les plus prometteurs. Une Alliance nationale pour les sciences de la vie et de la santé ([122]) a été créée il y a plus de dix ans et visait à renforcer la position de la recherche française dans ce secteur par une programmation concertée. Cette Alliance, structure légère d’échanges et de coordination sans moyens spécifiques ([123]), n’a pas permis de mettre en place une coordination effective et efficace. Il faut désormais aller plus loin.

La mission n’a pas pour objectif de préconiser la disparition ou la fusion de tel et tel organisme de recherche. Elle considère néanmoins qu’une réflexion en la matière devrait être prochainement engagée en concertation avec l’ensemble des acteurs. Une structure unique accompagnant les projets de recherche en matière de biologie-santé pourrait être instaurée, à condition que sa gouvernance soit relativement souple et qu’elle permette le financement de projets dans des domaines thérapeutiques variés.

iii. Rapprocher les guichets de financement

Les rapporteurs préconisent un renforcement des partenariats entre les acteurs en charge du financement de la recherche fondamentale, clinique et appliquée. Certes, deux partenariats ont été mis en place entre l’ANR et Bpifrance d’une part, et entre l’ANR et la DGOS d’autre part.

Néanmoins, ces partenariats ne sont pas à la hauteur des enjeux. Le partenariat entre Bpifrance et l’ANR vise à renforcer l’articulation entre leurs différents outils de financement et simplifier l’offre à destination des entreprises. Son ambition est donc limitée et il ne permet pas toujours d’orienter les projets de recherche « preuve de concept » prometteurs vers les services de Bpifrance. Quant au partenariat entre l’ANR et la DGOS ([124]), la complexité du montage des dossiers limite le nombre de projets communs réellement financés. Ainsi, le budget prévu pour ces projets, pourtant faible (5 millions d’euros en 2021), est très rarement entièrement consommé. Les dépenses effectives sur ce budget ont été limitées à 1 et 2 millions d’euros ces dernières années.

À moyen terme, une fusion des guichets ANR et DGOS doit être envisagée. Un certain nombre d’acteurs souhaitent, en effet, la mise en place d’un guichet unique pour les financements de la recherche fondamentale et clinique, sur le modèle de l’INCa ou de l’ANRS.

c. Être vigilant quant aux modalités de création d’une nouvelle Agence de l’innovation en santé

Le Gouvernement envisage la création d’une Agence de l’innovation en santé afin de simplifier en profondeur la gouvernance de l’innovation en santé. Pour l’instant, les missions de l’agence n’ont pas encore été précisément définies. Une mission de préfiguration ([125]) a été mise en place pour définir les moyens et la place qui pourraient être donnés à cette nouvelle agence. Elle devrait rendre son rapport à la fin du mois de juillet 2021.

La création de cette agence est l’une des principales préconisations du plan Health Tech ([126]) élaboré par le Boston Consulting Group, Bpifrance, BioUp et France Biotech. Pour les auteurs de ce plan, cette agence pourrait être chargée de structurer une politique industrielle en santé pour concentrer les moyens, donner de la visibilité à l’ensemble des acteurs, accompagner au mieux les entreprises et soutenir le développement d’une infrastructure industrielle.

Les rapporteurs partagent la volonté de simplifier le soutien aux entreprises innovantes en santé et n’ont rien contre la mise en place d’une telle agence. Ils souhaitent néanmoins rappeler qu’une agence ne permettra pas, à elle seule, de répondre à l’ensemble des difficultés auxquelles fait face notre écosystème d’innovation en santé. Cette agence pourrait même se révéler contre-productive et être source de complexité pour les entreprises si son existence ne faisait que créer une strate administrative supplémentaire. Les rapporteurs souhaitent donc insister sur les prérequis suivants :

– la création de l’agence devra être concomitante à une rationalisation du paysage administratif. Les offices de transfert de technologie des organismes de recherche pourraient utilement être intégrés dans cette nouvelle agence ;

– l’agence devra avoir un rôle de guichet unique pour les entreprises et notamment les biotechs.

Les rapporteurs souhaitent insister sur le fait que cette nouvelle agence ne remet en rien en cause la création d’une fonction de haut-commissaire aux produits de santé, qu’ils appellent de leurs vœux. Les missions de ce dernier vont en effet bien au-delà de la seule innovation en santé.

d. Favoriser une recherche en santé partenariale plus forte et plus efficace à l’échelon européen

Le soutien européen à la R&D repose principalement sur le programme-cadre Horizon Europe qui vient d’être lancé ([127]). Le pôle « santé » sera doté de 6,9 milliards d’euros sur la période 2021-2027.

Un plan d’action national d’amélioration de la participation française aux programmes européens de recherche et d’innovation a été élaboré en 2017-2018 et mis en œuvre depuis 2019, avec un pilotage confié au ministère de l’enseignement supérieur, de la recherche et de l’innovation. Ce plan d’action gagnerait à disposer d’un pilotage interministériel, de manière à renforcer les capacités d’influence française sur les programmes européens et leur mise en œuvre.

Les rapporteurs partagent la conviction de leur collègue Philippe Berta ([128]), membre de la mission d’information, pour qui la présidence française de l’Union européenne en 2022 doit être l’occasion pour notre pays de renouer avec une vision plus équitable et plus efficace de la prise en charge des maladies rares ([129]). Toutes les coopérations en matière de R&D que nous pourrons mettre en place avec les autres États membres dans ce domaine pourront ouvrir la voie à une recherche en santé partenariale plus forte et plus efficace à l’échelon européen. La réouverture du règlement européen concernant les médicaments orphelins ([130]) devra être suivie avec une extrême vigilance.

Au-delà du renforcement des partenariats de recherche au sein de l’Union européenne et d’une meilleure coordination de l’offre de financement, il semble nécessaire d’avoir une vision partagée des priorités stratégiques en matière d’innovation en santé.

L’Agence européenne des médicaments (EMA) rend déjà un certain nombre d’avis sur ce qu’elle considère être les principaux besoins européens non-couverts en matière d’innovation. Une des missions du haut-commissaire aux produits de santé pourrait être de s’assurer que ces avis sont pris en compte à l’échelon national dans l’élaboration de nos priorités stratégiques et, réciproquement, que nos instances nationales, comme la future Agence de l’innovation en santé, participent bien à la définition des besoins non couverts à l’échelon européen.

2. Instituer des mécanismes de régulation plus adaptés tout au long du parcours du médicament

Différentes instances se succèdent tout au long du parcours du médicament : l’ANSM délivre l’AMM lorsque celle-ci n’est pas délivrée par la Commission européenne, la HAS est en charge de l’évaluation des médicaments, le CEPS est compétent pour la fixation des prix, l’UNCAM définit le taux de remboursement et la CNAM surveille l’usage des médicaments, du moins ceux délivrés en ville.

L’intervention de ces différentes instances se justifie par la nature bien spécifique des missions qui sont les leurs. Néanmoins, la plupart des acteurs auditionnés regrettent ce qu’ils appellent le « mille-feuille administratif français ». Il existe de très grandes marges de progression pour mieux coordonner ces instances entre elles et les rendre plus efficaces et réactives. Il en va de l’attractivité de la France comme territoire d’innovation et de production pharmaceutique mais également, et surtout, de l’accès rapide des patients français aux médicaments essentiels et innovants.

a. Simplifier de manière significative le fonctionnement des instances nationales et assurer concrètement une meilleure coordination entre elles

i. Renforcer la coordination entre les instances de régulation

Il faut, tout d’abord, se féliciter des quelques rapprochements ([131]) qui sont intervenus ces dernières années, notamment entre la HAS et le CEPS pour les études post-inscription ([132]), ou entre l’ANSM et la CNAM pour construire un programme d’études conjoint pour surveiller les conditions de prescription et l’impact de certains produits.

Néanmoins, les auditions ont montré que ces quelques rapprochements étaient bien loin d’être suffisants. Les acteurs auditionnés ont regretté encore l’absence de communication entre les instances et l’existence d’un certain nombre de « doublons », c’est-à-dire de missions qui sont aujourd’hui exercées inutilement par plusieurs instances. Il ne s’agit pas, ici, de proposer une fusion des agences mais bien de renforcer considérablement la coordination entre elles. Les propositions formulées ci-après ne sont pas limitatives.

La création d’une fonction de haut-commissaire aux produits de santé devrait, à elle seule, faciliter la coordination et la coopération entre les agences, en fixant des lignes stratégiques claires en matière de fixation des prix du médicament, de suivi des innovations thérapeutiques en vie réelle ou de lutte contre les pénuries. Les coopérations entre agences devraient être, par ailleurs, améliorées.

La coordination entre la HAS et l’ANSM doit être améliorée. À titre d’exemple, tant la HAS que l’ANSM conduisent des rencontres précoces avec les industriels pour les aider à monter leurs dossiers. Ces rencontres précoces pourraient être mutualisées afin de faire gagner du temps aux industriels et les aider à mieux comprendre les différences entre les documents demandés par chacune des instances. Idéalement, un guichet unique pourrait être mis en place, sur le modèle de ce qui est prévu pour les ATU. Pour rappel, la réforme des ATU prévoit que les industriels n’auront plus qu’à déposer un unique dossier auprès de la HAS et de l’ANSM, lequel permettra aux instances de décider à la fois de l’autorisation d’accès précoce et des modalités de prise en charge.

La coordination entre la HAS et la CNAM doit également être considérablement renforcée. Des progrès ont été faits en la matière et doivent être soulignés. Ainsi, la HAS est amenée à donner son avis sur les fiches mémos élaborées par la CNAM sur des médicaments pour lesquels un enjeu de bon usage se pose ([133]). La HAS a intégré la CNAM au groupe de travail pluridisciplinaire chargé de proposer des messages de bon usage à destination des professionnels de santé et des patients. Néanmoins, les données dont on dispose sur la consommation et l’usage des médicaments en France sont très largement sous-exploitées. Le constat établi par le rapport de Mme Dominique Polton ([134]) est malheureusement toujours d’actualité : la CNAM utilise certes les avis de la HAS pour définir les cibles de ses actions de gestion du risque mais il n’y a pas de procédure systématique d’analyse des prescriptions, ni d’échange systématique avec la HAS sur les résultats dans la perspective des réévaluations ou des réinscriptions. De tels échanges permettraient pourtant de favoriser le bon usage des médicaments, véritable enjeu de santé publique.

La coordination entre la HAS et le CEPS mériterait, aussi, d’être accrue. Certains acteurs auditionnés ont appelé de leurs vœux une fusion de la HAS et du CEPS. Sans aller jusque-là, les rapporteurs préconisent que le CEPS fasse un usage plus important des analyses médico-économiques que lui transmet la HAS et proposent que la HAS soit systématiquement associée à la définition des indicateurs retenus par le CEPS dans le cadre d’un accord de partage des risques ([135]) avec les industriels.

Au-delà des coordinations bilatérales, les rapporteurs sont convaincus que l’ensemble des agences doivent se coordonner pour mettre en place un outil commun de suivi en vie réelle des médicaments (voir infra). Elles sont aujourd’hui trop cloisonnées pour porter ce projet conjointement mais y ont tout intérêt, que ce soit pour réévaluer les médicaments (HAS), recourir aux contrats de partage des risques avec les industriels (CEPS), faire de la veille sanitaire (ANSM) ou contrôler le mésusage des médicaments et en promouvoir une prescription efficiente (CNAM).

ii. S’assurer de la mise en œuvre de changements organisationnels et de management au sein de chacune des instances

Une meilleure coordination entre les instances doit aller de pair avec la recherche d’une plus grande efficacité de chacune d’entre elles.

Certaines ont opéré des changements organisationnels et de management. L’ANSM a, par exemple, mis en place un guichet innovation, permettant aux porteurs de projets d’effectuer une demande d’accompagnement auprès de ses équipes.

La HAS a, quant à elle, cherché à mieux prioriser les demandes d’évaluation, mis en place une plateforme dématérialisée de dépôt de dossiers, décidé d’une plus grande implication des patients et usagers dans ses processus de décision et renforcé la transparence de ses actions. À la suite d’un audit interne réalisé en 2019, la HAS a fait un certain nombre de propositions de réorganisation, lesquelles se sont concrétisées dans un récent décret ([136]). Ce décret recentre le périmètre d’évaluation de la HAS sur les missions à forte valeur ajoutée, c’est-à-dire l’évaluation des nouveaux médicaments et des nouvelles indications (hors génériques, biosimilaires ou hybrides). Il supprime les réévaluations quinquennales systématiques des médicaments et permet à la HAS d’identifier les réévaluations les plus pertinentes (notamment en cas de mésusage, de modification substantielle de la stratégie thérapeutique ou lorsque l’agence dispose de nouvelles données d’efficacité ou de tolérance). La HAS a indiqué à la mission qu’un projet de réorganisation visant à rapprocher la commission de la transparence et la commission d’évaluation économique et de santé publique était à l’étude ([137]).

S’il faut saluer ces évolutions qui témoignent de la bonne volonté des instances de régulation, force est de constater qu’elles sont très loin d’être suffisantes aux yeux des acteurs de terrain, demandeurs de plus de simplification et de réactivité.

Le rôle du haut-commissaire aux produits de santé, dont la mission d’information souhaite la création, devrait être de conduire ces changements organisationnels et d’aider les agences à faire évoluer leurs pratiques. Dans le cas de l’ANSM, qui est un établissement public, ces changements organisationnels pourraient être prévus par le contrat d’objectifs et de performance (COP) que l’agence signe avec l’État et pourraient faire l’objet d’une évaluation spécifique dans le cadre du comité de suivi en charge du bilan annuel de la mise en œuvre du COP. Dans le cas du CEPS, qui est un organisme interministériel placé sous l’autorité conjointe des ministres chargés de la santé, de la sécurité sociale et de l’économie, les changements organisationnels à mettre en place pourraient être précisés plus clairement dans la lettre de mission rédigée par les ministres au président du CEPS. Quant à la HAS, qui est une autorité administrative indépendante, son rapport annuel d’activité adressé au Gouvernement et au Parlement pourrait utilement faire état des indicateurs de résultats retenus pour évaluer l’efficacité des changements organisationnels mis en place.

iii. Réduire encore les délais de commercialisation des médicaments

Les agences ont mis en place un certain nombre de procédures pour accélérer les délais avec lesquelles elles rendent leurs décisions.

Ainsi, à la HAS, deux procédures de « fast-tracking » (circuits courts) coexistent : la procédure d’instruction anticipée ciblée sur des médicaments au caractère « présumé innovant » et la procédure de pré-dépôt de dossier pour tout autre médicament. La HAS implémente aujourd’hui une procédure de fast-tracking pour le nouveau dispositif des accès précoces.

À la suite du CSIS de 2018, l’ANSM a, elle aussi, mis en place des procédures de fast-tracking. Ces dernières visent les essais cliniques de traitements innovants et les nouveaux essais avec une molécule connue. Les délais d’instruction sont au maximum de quarante ou vingt-cinq jours selon le type d’essai, contre soixante jours auparavant.

Le CEPS a lui aussi prévu une procédure accélérée de fixation du prix pour certains médicaments énumérés à l’article 14 du nouvel accord-cadre ([138]).

Force est néanmoins de constater que ces procédures sont souvent insuffisamment utilisées par les industriels. La HAS a indiqué à la mission qu’en 2020, seuls 14 % des dossiers ont été déposés dans le cadre de la procédure de pré-dépôt de dossiers et seuls sept industriels ont sollicité la reconnaissance du caractère présumé innovant pour dix médicaments. Les freins rencontrés par les industriels pour s’engager dans les procédures de fast-tracking gagneraient à être identifiés lors du prochain CSIS.

b. Mieux coordonner les instances nationales à l’échelle européenne et confier davantage de compétences à l’Union

Un certain nombre de pays européens sont prêts à aller plus loin dans la construction d’une Europe du médicament. La France doit saisir l’opportunité de la présidence du Conseil de l’Union européenne en 2022 pour convaincre l’ensemble des États membres de la nécessité de mettre rapidement en œuvre la stratégie pharmaceutique proposée par la Commission européenne mais également de compléter cette stratégie par de nouveaux transferts de compétence à l’Union européenne.

i. La crise sanitaire a mis en lumière l’insuffisance des compétences de l’Union européenne en matière de santé publique et de médicaments

En vertu du traité sur le fonctionnement de l’Union européenne, l’Union ne dispose que d’une compétence d’appui des États membres en matière de santé.

En matière de médicaments, l’Union intervient indirectement au travers de la mise en œuvre des grands principes du droit communautaire, notamment de la libre circulation des technologies de santé. La plupart des médicaments innovants doivent être autorisés par la Commission européenne après une évaluation de l’EMA. Les conditions de remboursement par les systèmes de sécurité sociale et les prix des médicaments restent néanmoins déterminés par les États membres.

Pendant la crise sanitaire, l’Union européenne a considérablement renforcé son action sur l’ensemble de ses champs de compétence, et notamment en matière de médicaments et de dispositifs médicaux. La Commission a, tout d’abord, lancé des procédures conjointes de passation de marché afin de permettre aux États membres de disposer de certains équipements sanitaires à un tarif plus avantageux et a créé une réserve stratégique d’équipements médicaux dans le cadre du mécanisme RescEU de protection civile renforcé de l’Union. Elle a également publié des lignes directrices ([139]) à l’attention des États membres pour éviter la pénurie de médicaments et négocié avec les industriels pour qu’ils augmentent leurs capacités de production. La Commission a également encouragé l’effort européen de recherche sur le coronavirus. Elle a proposé un règlement, adopté en juillet 2020 ([140]), facilitant les essais cliniques liés à la covid-19 en leur permettant de se poursuivre sans tenir compte des dispositions des deux directives relatives aux organismes génétiquement modifiés (OGM). Plus récemment, la Commission a mis en place une politique d’achats groupés de vaccins, permettant une solidarité de fait entre les États membres par l’intermédiaire d’une répartition de l’approvisionnement en vaccins basée sur la taille respective des populations nationales.

Parallèlement, le rôle des agences de l’Union que sont le Centre européen de prévention et de contrôle des maladies (ECDC) et l’Agence européenne des médicaments (EMA) ont vu leur rôle renforcé. L’ECDC, dont l’objectif est de renforcer les défenses de l’Europe contre les maladies infectieuses, a fourni des évaluations des risques et des orientations scientifiques en fonction des données épidémiologiques de propagation du virus. L’EMA a, quant à elle, rationalisé ses procédures d’évaluation afin de permettre une évaluation plus efficace des vaccins ou des traitements prometteurs contre la covid-19.

Malgré l’ensemble des efforts déployés par la Commission et les agences européennes, l’ensemble des acteurs s’accordent à dire que l’absence d’une politique européenne de santé à part entière a limité les échanges d’informations entre États membres et n’a pas permis d’assurer un bon approvisionnement en médicaments et en équipements dans toute l’Union européenne. La politique d’achats groupés de vaccins connaît aujourd’hui de nombreuses limites, liées à l’insuffisante capacité de négociation de la Commission et aux difficultés qu’elle rencontre pour forcer le respect des engagements contractuels.

Si les compétences de l’Union doivent être étendues pour mieux faire face aux prochaines crises sanitaires, les rapporteurs insistent également sur l’importance d’élargir, plus largement, le rôle de l’Union en matière de médicaments, pour garantir, même en l’absence de crise, un approvisionnement de qualité, efficace et sûr.

ii. La stratégie pharmaceutique de la Commission européenne doit être soutenue mais le rôle des différentes agences européennes gagnerait à être rapidement clarifié

La Commission européenne a présenté, le 11 novembre 2020, une communication intitulée « Construire une Union européenne de la santé : renforcer la résilience de l’Union européenne face aux menaces transfrontières graves ». Cette communication s’accompagne de trois propositions de règlement visant respectivement :

– à renforcer la coordination au niveau de l’Union face aux menaces transfrontières pour la santé ([141]). Dans ce cadre, la Commission a annoncé la création d’une Autorité européenne d’intervention en cas d’urgence sanitaire (HERA) pour améliorer la réponse à ces menaces. Ses missions seront précisées d’ici la fin de l’année 2021, afin qu’elle puisse entrer en service en 2023 ;

– à renforcer le mandat de l’ECDC. La proposition de règlement ([142]) lui donne un rôle plus opérationnel, tant dans le domaine de la préparation et de la réaction face aux maladies transmissibles que dans celui de la surveillance épidémiologique ;

– à étendre le mandat de l’EMA, avec pour objectif qu’elle serve de « plaque tournante de l’excellence scientifique ». La proposition de règlement ([143]) permet notamment à l’agence d’accélérer les procédures d’avis et d’évaluation scientifiques, d’évaluer la capacité d’approvisionnement et de surveiller, de quantifier et d’atténuer les pénuries de médicaments critiques en cas de crise.

Quelques semaines après avoir présenté le paquet « Union européenne pour la santé », la Commission européenne a publié sa stratégie pharmaceutique pour l’Europe. Cette stratégie repose sur quatre piliers : garantir l’accès des patients à des médicaments abordables et répondre aux besoins médicaux non satisfaits ; soutenir la compétitivité, l’innovation et la durabilité de l’industrie pharmaceutique de l’Union ; améliorer les mécanismes de préparation et de réaction aux crises et renforcer la sécurité de l’approvisionnement ; faire entendre la voix de l’Union dans le monde, en promouvant des normes d’un niveau élevé de qualité, d’efficacité et de sécurité.

Les rapporteurs soutiennent le souhait de la Commission de renforcer le rôle des instances européennes de gouvernance en matière de médicaments. Ils souhaitent néanmoins attirer l’attention sur les trois points suivants :

– le renforcement, sur le papier, du rôle des différentes agences européennes ainsi que la création d’HERA n’ont de sens que s’ils s’accompagnent de moyens financiers conséquents ;

– la création d’HERA ne doit pas avoir pour unique conséquence de créer une nouvelle « strate » et de complexifier davantage la gouvernance européenne du médicament ;

– la refonte des instances de gouvernance doit prendre en compte des enjeux qui vont bien au-delà de l’anticipation et de la gestion des crises sanitaires.

iii. Le renforcement, sur le papier, du rôle des différentes agences européennes ainsi que la création d’HERA n’auront de sens que s’ils s’accompagnent de moyens financiers conséquents

En 2020, le budget des deux agences (ECDC et EMA) s’élevait à environ 400 millions d’euros, dont 358 millions d’euros pour l’EMA et 67 millions d’euros pour l’ECDC, soit 0,003 % du PIB de l’UE-27. Par comparaison, le budget des agences qui s’occupent, aux États-Unis, de la prévention et du contrôle des maladies, s’élève à 0,06 % du PIB américain. Pour représenter le même pourcentage du PIB qu’aux États-Unis, le budget de l’EMA et de l’ECDC devrait être porté à 6,8 milliards d’euros par an. Nous en sommes encore très loin...

Les budgets des deux agences européennes ont certes été augmentés pour l’année 2021, afin de faire face à la crise sanitaire. Néanmoins, la hausse est encore très timide. Ainsi, le budget de l’EMA s’élève désormais à 385 millions d’euros et celui de l’ECDC à 75 millions d’euros. De nouvelles hausses budgétaires devront nécessairement être actées dans les années à venir, s’il était effectivement décidé d’élargir le mandat de ces deux agences. Au-delà des moyens financiers, les rapporteurs souhaitent insister sur l’importance, pour l’EMA et l’ECDC, de disposer de moyens humains suffisants. L’EMA a indiqué, lors de son audition, avoir dû suspendre provisoirement la publication des données cliniques, faute de ressources humaines suffisantes.

Des moyens conséquents devront également être prévus pour permettre à la nouvelle agence HERA d’exercer ses missions, et ce d’autant plus si l’objectif est de calquer cette agence sur le modèle de l’agence fédérale américaine, la Biomedical Advanced Research and Development Authority (BARDA). Avant le début de la crise de la covid-19, la BARDA gérait déjà un budget annuel de 1,6 milliard de dollars. Ces montants ont été décuplés pour faire face à la pandémie : l’État américain a consacré 18 milliards de dollars à l’opération Warp Speed ([144]), dont 12 milliards pour le développement et la production de vaccins.

Pour l’instant, force est de constater que les moyens budgétaires ne sont pas au rendez-vous. Certes, le programme EU4Health ([145]) bénéficiera d’un budget de 5 milliards d’euros entre 2021 et 2027, soit dix fois plus que lors du précédent exercice. Néanmoins, le budget que l’Observatoire français des conjonctures économiques (OFCE) estime nécessaire pour mener une politique de santé européenne à la hauteur des défis des prochaines années s’élève à environ 20 milliards d’euros par an ([146]).

iv. La refonte des instances de gouvernance doit prendre en compte des enjeux qui vont bien au-delà de l’anticipation et de la gestion des crises sanitaires

Les rapporteurs insistent sur l’importance de lutter contre la tendance actuelle, naturellement compréhensible, consistant à focaliser notre attention sur la gestion des crises sanitaires. Tant la nouvelle agence HERA que l’EMA gagneraient à jouer un rôle central en matière de médicaments hors période de crise.

HERA

Les missions que pourrait avoir la nouvelle agence ne sont pas encore précisément définies. Pour l’instant, seul un « incubateur HERA » a été mis en place. Son rôle est circonscrit aux variants contre la covid-19 puisqu’il vise à rassembler chercheurs, entreprises de biotechnologie, fabricants, autorités de réglementation et pouvoirs publics afin de surveiller les variants, d’échanger des données et de coopérer en ce qui concerne l’adaptation des vaccins. Une consultation publique a été mise en ligne le 31 mars ([147]) afin que chacun puisse exprimer ses attentes quant au rôle de cette nouvelle agence.

Lors de son audition par la mission, la commissaire européenne a surtout insisté sur le rôle de préparation et de réponse aux crises sanitaires que la nouvelle agence pourrait jouer. Ce rôle est, bien entendu, essentiel mais, pour les rapporteurs, HERA devra aussi avoir un rôle à jouer en matière de soutien à l’innovation et de prospective.

EMA

Les rapporteurs appellent de leurs vœux un renforcement du mandat de l’EMA, au-delà de ce qui est actuellement prévu par la proposition de règlement européen, et au-delà de la seule gestion des crises sanitaires et des pénuries. L’agence pourrait ainsi utilement avoir un rôle plus important en matière de mise sur le marché des médicaments, d’évaluation des médicaments, voire de fixation du prix :

– l’EMA pourrait jouer un rôle plus important en matière d’autorisation de mise sur le marché de médicaments. La procédure centralisée pourrait, ainsi, être étendue à davantage de médicaments, voire à l’ensemble des médicaments. À noter que cette proposition ne fait pas consensus, l’EMA considérant notamment que la répartition actuelle des rôles entre les États membres et la Commission européenne permet une utilisation efficace des ressources ;

– l’EMA pourrait également jouer un rôle plus important en matière d’évaluation des médicaments, c’est-à-dire dans l’évaluation des conséquences (à court et à long termes), de l’usage des médicaments sur les individus (intérêt clinique) et sur la société dans son ensemble (service rendu à la collectivité).

Actuellement, cette évaluation est très fragmentée dans l’Union, ce qui pose plusieurs difficultés. D’une part, les instances nationales en charge de l’évaluation (la HAS en France) peuvent être amenées, sur un même médicament, à réaliser parallèlement et simultanément des évaluations similaires, ce qui se traduit par une utilisation inefficiente des ressources. D’autre part, en raison des méthodes d’évaluation différentes selon les États membres, les industriels doivent satisfaire à des exigences multiples en matière de données.

A minima, les rapporteurs appellent de leurs vœux une adoption rapide de la proposition de règlement concernant l’évaluation des technologies de la santé ([148]) qui permettra une meilleure coopération entre États membres sur ce qui est attendu des développeurs de médicaments en matière de preuves cliniques. La Commission et le Parlement se sont mis assez rapidement d’accord sur ce texte mais ce dernier semble bloqué par un certain nombre d’États membres ([149]). Si ce texte n’était pas adopté sous la présidence portugaise de l’Union européenne, la présidence française pourrait en faire une priorité. Les rapporteurs se félicitent de l’implication active de la HAS dans les travaux de préfiguration de cette évaluation clinique commune. Elle permettra d’asseoir une position forte de la France dans l’organisation future, si celle-ci était décidée.

L’évaluation commune prévue par la proposition de règlement ne portera que sur les seules données cliniques et non pas sur l’évaluation médico-économique ni sur l’appréciation du service rendu par le médicament (ASMR et SMR), lesquelles resteront une compétence nationale. À moyen terme, notamment si l’EMA était amenée à fixer le prix des médicaments à l’échelon européen (voir infra), l’évaluation commune réalisée par l’EMA pourrait utilement également porter sur l’évaluation médico-économique et sur l’appréciation du service rendu par le médicament. Cela pourrait accélérer la mise sur le marché des médicaments, assurer une utilisation plus efficiente des ressources et garantir davantage de prévisibilité aux développeurs des médicaments. Dans ce cas, les missions de la HAS devraient être redéfinies.

v. La création d’HERA ne doit pas avoir pour unique conséquence de créer une nouvelle « strate » et de complexifier davantage la gouvernance européenne du médicament

Il est légitime de s’interroger sur l’opportunité de créer encore une nouvelle agence, et ce d’autant plus que les mandats des agences existantes sont, eux aussi, étendus. La création de nouvelles agences est rarement une bonne solution si elle ne s’accompagne pas d’une simplification du paysage existant ou, du moins, d’une délimitation précise du périmètre de compétences de chaque acteur.

Pour les rapporteurs, la proposition émise récemment par l’OFCE et consistant à créer une agence de santé européenne unique ([150]), mériterait d’être davantage étudiée. Cette agence européenne unique, qui de facto remplacerait HERA, serait créée à partir de l’EMA et de l’ECDC. Elle serait chargée de promouvoir une meilleure prévention des épidémies mais aussi de coordonner les politiques de santé en temps « normaux », de négocier avec les producteurs de biens et services en santé et d’organiser des politiques de formation afin d’assurer une meilleure cohésion en Europe dans le domaine de l’accès aux soins.

II. RÉÉquilibrer les rapports de force avec les industriels

Le monde des médicaments est relativement complexe car l’ensemble des acteurs sont interdépendants. Les industriels s’appuient sur les différents soutiens publics et les transferts de connaissance permis par les efforts de recherche académique pour produire leurs médicaments. Réciproquement, les pouvoirs publics ont besoin des capacités de production et de distribution des industriels pour tenter de garantir à tous un accès rapide et équitable aux médicaments. Ce partage des rôles, acté depuis un certain nombre d’années, pose néanmoins divers problèmes. Les stratégies des industriels et les priorités en matière de santé publique sont loin d’être toujours alignées. L’asymétrie informationnelle dans laquelle se trouvent les pouvoirs publics les empêche parfois de faire les meilleurs choix en matière de stratégie thérapeutique.

A. Faire du prix un levier de rÉgulation transparenT et efficace

La négociation des prix entre le CEPS et les industriels est relativement récente. C’est la création du CEPS en 1994 qui a mis fin à l’administration unilatérale des prix par l’État, laquelle prévalait depuis l’après-guerre. Certains pensaient que le passage à une politique partenariale permettrait à l’État d’accroître son regard sur l’activité des laboratoires pharmaceutiques, notamment via la maîtrise médicalisée. Or, force est de constater que le CEPS n’a pas toujours les moyens suffisants pour négocier de manière équilibrée avec les industriels. Les propositions de la mission visent à faire du prix un véritable levier de régulation qui soit transparent et au service de l’intérêt général.

1. Le prix des médicaments, résultat d’une négociation entre le CEPS et les industriels

Le prix de vente des médicaments est fixé par la voie de conventions bilatérales entre le CEPS et les entreprises pour une durée de quatre ans, que les médicaments soient vendus en officine, rétrocédés (vendus au public par des pharmacies des établissements de santé) ou inscrits sur la « liste en sus ». Les critères de fixation de ce prix sont définis par des règles, d’une part législatives ou réglementaires, et d’autre part conventionnelles.

a. Les critères fixés par le code de la sécurité sociale

L’article L. 162-16-4 du code de la sécurité sociale prévoit que la fixation du prix des médicaments tient compte principalement de l’amélioration du service médical rendu (ASMR) par le médicament, le cas échéant des résultats de l’évaluation médico-économique, des prix des médicaments à même visée thérapeutique, des volumes de vente prévus ou constatés ainsi que des conditions prévisibles et réelles d’utilisation du médicament.

Le principal élément dont le CEPS tient compte dans la fixation du prix est donc l’ASMR, calculée par la HAS, qui retrace le progrès thérapeutique relatif apporté par un médicament pour une indication thérapeutique donnée. Si un médicament présente un progrès par rapport aux autres produits existants dans une indication thérapeutique (ASMR comprise entre I et IV), son prix peut être supérieur à celui de ses comparateurs. En revanche, si le médicament n’apporte aucun progrès thérapeutique (AMSR de niveau V), il ne sera admis au remboursement que s’il permet une économie dans le coût du traitement, conformément à l’article R. 163-5 du code de la sécurité sociale.

b. Les critères pris en compte à titre complémentaire

Pour fixer le prix d’un médicament, le CEPS peut également se fonder sur trois autres sources textuelles :

– la lettre d’orientation ministérielle, la dernière datant du 19 février 2021 ([151]) ;

– la « doctrine » formalisée par le CEPS dans son rapport annuel d’activité ([152]) ;

– l’accord-cadre pluriannuel conclu entre le CEPS et le groupement professionnel « Les entreprises du médicament » (LEEM). Un nouvel accord-cadre a été récemment signé, le 5 mars 2021 ([153]), et aborde des sujets jusque-là non traités dans les accords-cadres précédents, à savoir la tarification des médicaments dont l’ASMR est de niveau IV, les médicaments de thérapie innovante, les exportations et la transparence des aides publiques.

Parmi les ajouts notables des accords-cadres successifs figure la garantie de prix européen. Cette garantie consiste à accorder à certains médicaments un prix fabricant hors taxes qui ne peut être inférieur au plus bas prix pratiqué par un panel de quatre autres pays européens : Allemagne, Espagne, Italie et Royaume-Uni. Le nouvel accord-cadre étend à davantage de médicaments le bénéfice de la garantie de prix européen ([154]).

2. Renforcer la transparence du prix des médicaments

Comme le démontre la première partie du rapport, le manque de transparence est double : d’une part, le CEPS ne dispose pas de l’ensemble des informations qui lui permettraient de fixer le prix des médicaments de la manière la plus pertinente possible ; d’autre part, la collectivité n’a pas accès aux prix réels des médicaments mais uniquement à leurs prix faciaux hors remise.

Pour améliorer la transparence des informations transmises au CEPS par les industriels, un premier pas a été franchi lors du vote de la LFSS 2021. Les entreprises doivent désormais communiquer au CEPS le montant des investissements publics de recherche et développement dont elles ont bénéficié pour le développement de leurs médicaments. Cette obligation, reprise à l’article 2 du nouvel accord-cadre, ne fait pas encore l’objet d’une application réglementaire. Les rapporteurs ont été alertés par un certain nombre d’acteurs qui s’inquiètent de ce que le projet de décret ne prendrait pas en compte certaines aides publiques à la R&D. Interrogée sur ce point par les rapporteurs, la direction de la sécurité sociale n’a pas apporté de réponse. Les rapporteurs souhaiteraient donc que le projet de décret soit rapidement communiqué à la commission des affaires sociales de l’Assemblée nationale, de manière à vérifier si l’esprit de la loi est bien respecté.

Les rapporteurs préconisent également d’aller plus loin dans les informations que les entreprises doivent transmettre au CEPS, en s’inspirant du décret italien du 2 août 2019 ([155]) ou des législations mises en place dans une trentaine d’États américains. Dans ces États, au-delà d’un certain niveau de prix d’un médicament, les laboratoires doivent rendre transparents les coûts de R&D et de marketing, les bénéfices et les prix pratiqués dans d’autres pays ([156]).

Pour améliorer la transparence des informations communiquées au public, le CEPS publie désormais, dans son rapport annuel, des statistiques agrégées sur le taux de remise moyen par classe thérapeutique. Cette démarche, qu’il faut saluer, est loin d’être suffisante. S’il ne s’agit pas de mettre fin à la pratique des remises, les rapporteurs considèrent que le recours à ces dernières pourrait être davantage limité. Le CEPS pourrait ainsi refuser de faire bénéficier une entreprise de prix faciaux plus élevés en échange de remises lorsqu’il considère que les informations qu’elle lui transmet sont insuffisamment complètes ou transparentes. Ces informations pourraient notamment concerner les déclarations faites par l’entreprise au sujet des données prospectives, des montants publics de R&D perçus, des dates d’échéance des brevets ou de ses engagements à maîtriser sa politique de promotion et à assurer le bon usage du médicament.

3. Fixer les prix des médicaments au niveau européen

a. La fixation d’un prix unique européen doit constituer un objectif à moyen terme

Dans la mesure où la stratégie de l’industrie pharmaceutique se déploie à l’échelle internationale, c’est à cette échelle que les pouvoirs publics gagneraient à placer leur capacité d’action et de négociation. La fixation d’un prix unique à l’échelon européen serait une première étape pour rééquilibrer le rapport de force entre les industriels et les pouvoirs publics.

Les rapporteurs sont néanmoins conscients des difficultés que poserait la fixation d’un prix unique à l’échelon européen. Les questions qu’il faudrait préalablement résoudre sont d’ordre technique (une telle mesure engendrerait un transfert de compétences des agences nationales à l’EMA ou à une nouvelle agence européenne de fixation des prix), politique (une telle mesure nécessiterait que l’ensemble des pays se mettent d’accord sur les critères de fixation du prix à prendre en compte) mais également éthique. Elle nous interroge sur ce qu’est le juste prix d’un médicament. Doit-il être identique dans l’ensemble des pays européens ou doit-il être adapté en fonction du niveau de vie d’un pays et/ou de sa prédisposition à payer pour soigner telle ou telle affection ?

b. Une plus grande transparence des prix pratiqués en Europe doit être garantie dès à présent

À court terme, un renforcement des échanges d’information entre États membres permettrait d’améliorer la position de négociation des autorités nationales face aux entreprises pharmaceutiques. Des initiatives ont déjà été mises en place pour ce faire, comme l’initiative BeNeLuxA ([157]) ou le Groupe de La Valette ([158]), mais elles ne concernent encore qu’un nombre relativement limité de pays et la France n’en fait, malheureusement, pas partie. Interrogée par les rapporteurs sur les raisons pour lesquelles la France ne participait pas à ces coopérations, la direction de la sécurité sociale n’a pas apporté de réponse.

S’il nous faut soutenir de telles initiatives intergouvernementales, les coopérations entre États membres gagneraient à être davantage institutionnalisées au sein de l’Union européenne. La Commission européenne semble en avoir pris conscience puisqu’elle s’engage, dans sa communication présentant la stratégie pharmaceutique pour l’Europe, à « favoriser la transparence des informations sur les prix » en instaurant un groupe chargé de piloter la coopération entre les autorités nationales de tarification et de remboursement et les organismes payeurs de soins de santé. Il est essentiel que la HAS et le CEPS participent de manière active à ce groupe de travail.

Enfin, la France pourrait encourager, à l’échelon européen, les négociations conjointes de médicaments, notamment des plus onéreux, sur le modèle de ce qui a été mis en place pendant la crise sanitaire en matière de vaccination. Le regroupement d’acheteurs publics est un des moyens d’inverser le rapport de force avec les industriels et de faire bénéficier les Européens de prix abordables.

4. Modifier les critères de fixation du prix

a. La valeur thérapeutique doit rester l’élément central

Pour les rapporteurs, si d’autres considérations peuvent entrer en ligne de compte, c’est bien l’apport thérapeutique du médicament (aujourd’hui son ASMR) qui doit principalement servir à fixer son prix.

Une réforme des critères que sont l’ASMR et le SMR avait été envisagée, à la suite du rapport de Mme Dominique Polton ([159]), mais n’a pas été menée à terme. Les rapporteurs appellent de leurs vœux une reprise des réflexions en la matière, non pas tant pour aboutir à une fusion des deux indicateurs – laquelle est rendue difficile par la multiplicité, en France, des taux de remboursement – que pour affiner l’évaluation du caractère innovant des médicaments. Comme le rappelle le Conseil économique, social et environnemental (CESE) ([160]), il est essentiel de couper la dynamique inflationniste de l’innovation, dans laquelle chaque produit nouveau se prévalant d’un apport à une thérapeutique existante peut se voir attribuer un prix supérieur au produit déjà sur le marché. Une fois redéfinis, les critères qui fondent l’appréciation de l’ASMR pourraient être précisés dans la loi, comme tel est le cas aujourd’hui pour le SMR, de manière à assurer davantage de lisibilité et de prévisibilité aux industriels.

Certains acteurs auditionnés souhaiteraient élargir le concept de valeur thérapeutique à l’ensemble des externalités engendrées par le médicament. Pour eux, devraient être pris en compte les gains « organisationnels » (moins d’hospitalisations ou d’opérations coûteuses), les gains macro-économiques (facilitation du retour à l’emploi du patient, augmentation de sa productivité, de sa consommation et des recettes fiscales liées) et les gains épidémiologiques. Les rapporteurs souhaitent attirer l’attention sur la double limite d’une telle approche. D’une part, penser que l’ensemble de ces externalités devrait conduire à la fixation d’un prix plus élevé, et donc bénéficier uniquement à l’industriel, n’est pas forcément justifié. Les rapporteurs sont convaincus qu’une large part des économies réalisées devrait revenir à la collectivité. D’autre part, ces externalités sont bien souvent surévaluées par les acteurs qui en demandent la prise en compte dans le prix des médicaments. Ainsi, alors que les industriels avaient mis en avant, au moment de la mise sur le marché du Sofosbuvir, nouveau traitement contre l’hépatite C, le fait que le nombre de greffes de foie allait considérablement baisser, une telle baisse ne s’est pas produite. Le nombre de greffes de foie, très fortement corrélé au nombre de donneurs, est resté stable malgré l’arrivée du nouveau traitement.

Certains acteurs auditionnés souhaitent que le prix des médicaments soit principalement calculé sur la base des coûts de recherche et de production. Une telle approche est intellectuellement séduisante. Ses promoteurs considèrent qu’elle pourrait à la fois permettre de mieux rémunérer les médicaments innovants (pour lesquels les coûts de R&D sont très importants) et d’assurer un prix suffisant aux médicaments anciens (dont le prix est très bas alors qu’ils restent encore relativement coûteux à produire). Néanmoins, une approche qui reposerait principalement sur le report, dans le prix du médicament, des coûts de recherche et de production rencontrerait des écueils majeurs. Elle conduirait à accorder des prix élevés à des médicaments coûteux à produire techniquement mais de faible utilité thérapeutique. De plus, elle nécessiterait que l’on soit capable de calculer précisément les investissements nécessaires à la création du médicament et de distinguer la part des investissements publics des investissements privés. Enfin, cette approche n’inciterait pas les entreprises à être efficientes et à réduire leurs coûts, bien au contraire. S’ils ne doivent pas faire l’objet d’un report automatique dans le prix du médicament, les coûts de recherche et de production doivent être communiqués au CEPS afin que ce dernier en tienne compte, lorsque cela est pertinent, dans le cadre des négociations avec les industriels.

b. Les enjeux de souveraineté sanitaire et de sécurité d’approvisionnement doivent être davantage pris en compte

L’objectif n’est pas de placer les enjeux de santé publique au second plan par rapport aux enjeux économiques mais bien de reconnaître, dans le prix, la valeur qu’ont, pour la société, la garantie de sécurité d’approvisionnement et l’assurance d’une certaine souveraineté sanitaire. Cette valeur varie en fonction des modalités de production des médicaments.

i. Les avancées du dernier accord-cadre

Le dernier accord-cadre vise à renforcer l’attractivité du territoire français et européen pour le développement et la production des médicaments. Un certain nombre de mesures sont prévues en la matière :

– un avantage de prix facial explicite est accordé aux produits innovants fabriqués en France (article 11). Ainsi, dans le cas où les principales étapes de fabrication sont réalisées en France, le prix facial ne peut être inférieur à l’un des prix pratiqués sur les quatre marchés européens qui servent de comparaison ;

– une stabilité du prix facial de cinq ans au maximum peut être accordée à un produit si des investissements importants dans les capacités de production, la R&D ou les solutions numériques sont réalisés dans l’Union européenne (article 27). Si cette garantie de stabilité existait déjà dans l’accord-cadre précédent (article 18), le nouvel accord-cadre l’étend aux solutions numériques ;

– davantage de possibilités pour un médicament de voir son prix augmenté (article 28). Désormais, le CEPS peut se saisir d’une révision de prix pour un motif de santé publique, notamment pour préserver les capacités d’approvisionnement, ou en cas de hausse du coût du principe actif liée à des relocalisations ;

– un soutien à l’exportation est prévu (articles 30 et 31). Les produits dont la fabrication vise massivement l’exportation depuis l’Union européenne peuvent bénéficier d’une stabilité de prix pendant quatre ans au maximum, ou dans certaines circonstances, solliciter un tarif forfaitaire de responsabilité pour protéger leur prix à l’international ;

– un triplement du montant des avoirs sur remises au titre du guichet du Conseil stratégique des industries de santé (CSIS) est prévu (article 29). Ces crédits CSIS, qui atteignent désormais 150 millions d’euros, permettent aux entreprises de réduire les remises qu’elles doivent au CEPS et sont accordés sur la base d’investissements dans le développement des produits ou les capacités de production. Le nouvel accord-cadre mentionne expressément que les sociétés éligibles doivent avoir réalisé des investissements « dans l’Union européenne et notamment en France ». Les rapporteurs regrettent néanmoins que le nouvel accord-cadre ne mentionne plus, parmi les sociétés éligibles, celles qui ont réalisé des investissements pour le maintien ou le développement de la recherche ou pour le respect de normes sociétales ou environnementales (cette précision figurait à l’article 35 de l’ancien accord-cadre).

ii. Faut-il aller plus loin ?

Les rapporteurs seront, tout d’abord, très attentifs à l’application de l’accord-cadre. Ce dernier n’est, en effet, pas toujours pleinement appliqué. Ainsi, l’article 18 de l’ancien accord-cadre, qui visait à donner la possibilité au CEPS de prendre en compte les investissements réalisés par l’industriel dans l’Union européenne, n’a pu bénéficier qu’à dix médicaments entre 2016 et 2019. Selon le LEEM, le CEPS aurait réduit le champ d’application de l’article 18 aux seuls investissements dans de nouvelles installations et non aux investissements permettant d’améliorer des capacités de production existantes. Les rapporteurs insistent sur l’importance de bien prendre en compte les investissements visant à améliorer les installations existantes dans l’Union européenne, pour autant que ces investissements soient suffisamment massifs.

Au-delà de l’accord-cadre, les rapporteurs sont favorables à inscrire dans la loi la possibilité pour le CEPS d’offrir un avantage, en matière de prix facial ou de stabilité du prix, aux médicaments dont la chaîne de production et de distribution répond à des normes sociétales et environnementales élevées et permet de réduire le risque de rupture d’approvisionnement.

Un label « développement durable » pourrait être octroyé par l’ANSM à certains médicaments en fonction des caractéristiques de l’appareil productif (économies de ressources naturelles, performances énergétiques, maîtrise des déchets, etc.), de la conception des produits (utilisation de matières premières durables, emballages, etc.) et de la chaîne d’approvisionnement (nombre de fournisseurs et emplacement géographique, impact carbone de la chaîne de distribution, etc.). Ce label « développement durable » n’interviendrait que de manière subsidiaire dans la fixation du prix, ce dernier devant rester principalement fixé en fonction de l’apport thérapeutique du produit. Il gagnerait à être mis en place au niveau européen.

Une telle mesure supposerait de renforcer considérablement les moyens de l’ANSM et d’améliorer les inspections de sites pharmaceutiques réalisées par les différentes agences européennes, sur le modèle de ce que fait aujourd’hui la Food and Drug Administration américaine (FDA) ([161]).

B. Garantir la soutenabilitÉ de notre système DE SANTÉ grÂce À une gestion renouvelÉe des dÉpenses de mÉdicaments

Nous nous devons de réfléchir aux moyens de garantir, à l’avenir, la soutenabilité économique de notre système de santé. Jusqu’à présent, les dépenses de médicament ont pu être contenues tant bien que mal mais les leviers de régulation dont nous disposons ne sont plus du tout adaptés aux enjeux à venir, et notamment à l’arrivée de médicaments très onéreux sur le marché.

Plusieurs moyens d’action sont aujourd’hui mis en œuvre pour assurer l’optimisation des ressources. Ils visent principalement à tirer parti des économies potentielles engendrées par les produits génériques et biosimilaires, à encourager une prescription responsable et à améliorer l’adhésion thérapeutique des patients. Il est possible et souhaitable d’aller encore plus loin dans ces directions. Il faudrait, par exemple, chercher à réduire encore les actes et prescriptions non pertinents, dont la proportion est aujourd’hui évaluée à 30 %. Néanmoins, viendra un jour prochain où ces sources d’économies ne suffiront plus.

Les rapporteurs attendent beaucoup du rapport que le Gouvernement doit remettre au Parlement sur l’avenir des mécanismes actuels de soutenabilité des dépenses des médicaments face au développement des biothérapies ([162]). Avant même la remise de ce rapport gouvernemental, les rapporteurs souhaitent mettre en avant un certain nombre de pistes d’action pour assurer la soutenabilité de notre modèle.

1. Réfléchir urgemment à l’avenir de notre modèle de financement

La France se distingue d’autres pays par une organisation très spécifique, dans laquelle la même dépense de médicaments a vocation à être couverte pour partie par la sécurité sociale et, pour une autre partie, par les assurances complémentaires.

Ces dernières ont fait part à la mission de leurs interrogations quant au rôle qu’elles pourraient être amenées à jouer, à l’avenir, face à l’arrivée sur le marché de médicaments très onéreux. Elles ne souhaitent pas se diriger vers un modèle où la sécurité sociale ne prendrait plus en charge que les médicaments très innovants, faute de moyens, et transfèrerait aux organismes complémentaires le remboursement des médicaments plus anciens et moins coûteux.

Une réflexion de fond doit être engagée sur les défis que posent le changement de paradigme technologique et l’arrivée des thérapies personnalisées sur la répartition des rôles entre assurances obligatoire et complémentaire.

2. Mettre en place une politique plus dynamique de révision des prix

Le premier levier identifié par la mission pour garantir la soutenabilité de notre modèle repose sur une gestion beaucoup plus dynamique des prix que celle actuellement mise en œuvre par le CEPS.

a. Une trop grande inertie dans les dispositifs actuels

Le CEPS dispose de deux outils principaux de régulation que sont la fixation des prix mais également leur révision. L’article 98 de la loi de financement de la sécurité sociale pour 2017 ([163]) a défini un certain nombre de critères, non limitatifs, en fonction desquels le CEPS peut baisser le prix de vente d’un médicament ([164]). Le législateur n’a néanmoins pas précisé les critères en fonction desquels une hausse de prix peut intervenir, ni les critères en fonction desquels des révisions de prix doivent être obligatoirement engagées. Les modalités de révision des prix des médicaments sont précisées par les accords-cadres (voir encadré ci-après).

Si un certain nombre de cas de figure permettent, sur le papier, une baisse ou une hausse des prix des médicaments, l’ensemble des acteurs s’accordent à dire que la gestion des prix par le CEPS est insuffisamment dynamique. Le renforcement des moyens du CEPS, que les rapporteurs appellent de leurs vœux, pourrait remédier, partiellement, à ce constat. Comme l’a bien rappelé la Cour des comptes, la capacité du CEPS à engager des révisions de prix portant sur un périmètre élargi de médicaments est directement proportionnée à la mise à niveau de ses effectifs et de ses systèmes d’information.

b. Fixer dans la loi les critères de la révision des prix

Il semble nécessaire d’aller encore plus loin en fixant par voie législative des critères en fonction desquels des révisions de prix devraient être obligatoirement engagées. Ces critères pourraient faire l’objet d’un débat dans le cadre du prochain projet de loi de financement de la sécurité sociale.

Pour les rapporteurs, des révisions de prix devraient obligatoirement être engagées pour les spécialités anciennes essentielles dont le prix de vente devient asymptotique au prix de revient pour l’industriel. Si les prix bas n’expliquent pas à eux seuls les risques de pénuries auxquels font face certains médicaments, force est de constater que les acteurs industriels ont tendance, en cas de tension sur un médicament, à privilégier l’approvisionnement des marchés les plus rémunérateurs.

Pour M. Jacques Biot, auditionné par la mission, il faudrait alors que le CEPS puisse s’appuyer sur l’avis d’une instance ad hoc (à définir) étudiant la validité des perspectives économiques présentées par les industriels. Cette instance pourrait être la HAS, qui dispose déjà d’un certain nombre de données pour réaliser ses analyses médico-économiques, ou bien l’ANSM, qui a le mérite d’avoir une vision relativement globale des tensions pesant sur les médicaments (même si cette vision ne concerne, aujourd’hui, que les MITM).

La décision du CEPS d’annuler les baisses de prix voire d’augmenter le prix de certaines spécialités essentielles devenues trop coûteuses à produire pourrait être conditionnée à un engagement de l’entreprise à approvisionner le marché français.

c. Évaluer les nouveaux critères d’inscription sur la liste en sus

Les pouvoirs publics ont pris conscience des enjeux liés à la soutenabilité de la dépense de médicaments innovants à l’hôpital et de la nécessité d’assurer une gestion dynamique de la liste en sus ([165]). C’est dans cette logique qu’est intervenu le décret du 24 mars 2016 ([166]) modifiant les critères d’inscription des médicaments sur la liste en sus. Comme indiqué dans la première partie du rapport, ce décret a eu pour conséquence d’exclure la très grande majorité des médicaments d’ASMR IV et V de la liste en sus ([167]). Pour certains acteurs auditionnés, ce texte est donc source d’inégalités entre les malades des hôpitaux susceptibles de financer certains médicaments innovants sur leur budget propre et les autres, qui ne peuvent financer ces médicaments que grâce à la liste en sus. Les rapporteurs préconisent, à l’instar du CESE ([168]), d’évaluer les conséquences de ce décret et de le modifier s’il est démontré qu’il compromet l’accès aux thérapies innovantes. Les modifications proposées par la HAS devront être finement étudiées. Celle-ci propose que tous les médicaments à ASMR IV, puissent, sans autres conditions, être éligibles à une inscription sur la liste en sus, avec en contrepartie des exigences sur :

– la mise en place d’une négociation tarifaire systématique pour les médicaments avec ASMR IV revendiquant l’inscription de la liste en sus ;

– le conditionnement de la prise en charge à une collecte de données d’usage en vie réelle ;

– le principe d’une inscription sur la liste pour une durée limitée avec, à échéance, une réévaluation par la HAS. Le caractère indispensable d’un médicament pour la stratégie thérapeutique deviendrait l’un des critères de son maintien ou non dans la liste en sus ;

– la sortie anticipée et accélérée des médicaments dès lors que des génériques ou des biosimilaires sont rendus disponibles.

Les rapporteurs insistent également sur l’importance d’ajuster régulièrement les tarifs des groupes homogènes de séjour (GHS). Il est en effet essentiel que le coût des produits qui quittent la liste en sus soit intégré autant que possible dans les GHS.

3. Réévaluer le prix des médicaments en fonction des données en vie réelle

Un recours plus important, voire systématique, aux études en vie réelle permettrait de fixer de manière plus pertinente le prix des médicaments et contribuerait à garantir la soutenabilité de notre modèle.

Les prix très élevés revendiqués aujourd’hui pour les thérapies innovantes sont problématiques dans la mesure où une incertitude subsiste souvent, après l’obtention de l’AMM, sur la véritable valeur thérapeutique de ces produits. Les résultats issus des essais cliniques peuvent d’ailleurs être différents de ceux observés en vie réelle, et ce d’autant plus quand l’évaluation des essais cliniques est complexe (faibles populations, notamment pour les thérapies ciblées, rendant la démonstration statistique difficile).

a. Des données en vie réelle beaucoup trop peu utilisées aujourd’hui

Contrairement à d’autres pays comme l’Allemagne ou l’Italie, la France ne fait qu’un usage très partiel des données en vie réelle. Ces dernières peuvent pourtant être demandées à chaque étape administrative du parcours du médicament (délivrance de l’AMM, évaluation du SMR et de l’ASMR, fixation du prix).

i. Lors de la délivrance de l’AMM

Lors de la délivrance de l’AMM, l’EMA et l’ANSM peuvent imposer la réalisation d’études de sécurité ou d’efficacité post-autorisation ([169]). Lorsque les données fournies post-autorisation ne confirment pas un rapport bénéfice/risque favorable, un retrait de l’AMM peut être demandé. Ainsi, en 2019, l’EMA a demandé le retrait d’une AMM pour un médicament anticancéreux.

Pour ce qui est des ATU, un protocole d’utilisation thérapeutique et de recueil d’informations (PUT) doit être établi entre l’ANSM et le titulaire des droits d’exploitation du médicament et doit prévoir le recueil de données portant sur l’efficacité, les effets indésirables et les conditions réelles d’utilisation du médicament. Le recueil des données en vie réelle dans le cadre des ATU n’est pas efficient aujourd’hui (données non transmises ou de mauvaise qualité). C’est la raison pour laquelle le suivi en vie réelle des ATU a été significativement renforcé par la loi de financement de la sécurité sociale pour 2021 ([170]). Celle-ci précise que le PUT est désormais défini par la HAS et annexé à la décision d’autorisation et prévoit que sa mise en œuvre se fait à la charge exclusive de l’exploitant. Les rapporteurs seront très attentifs à ce que cette disposition se traduise bien, dans les faits, par une amélioration des données de vie réelle des ATU.

ii. Lors de l’évaluation du SMR et de l’ASMR

Lors de l’évaluation du SMR et de l’ASMR, la HAS peut considérer que des données complémentaires sont indispensables pour la réévaluation du médicament ([171]). Aujourd’hui environ 10 % des évaluations en vue du remboursement de nouveaux médicaments font l’objet d’une demande de données observationnelles par la HAS afin de documenter les modalités d’utilisation, l’efficacité dans la population traitée ou la tolérance à plus long terme. La HAS a indiqué à la mission que dans la majorité des cas, elle n’avait pas de réelle difficulté à obtenir des résultats aux études qu’elle demandait. Elle a néanmoins précisé que cela était moins le cas pour les études comparatives (et non seulement descriptives) en vie réelle.

En 2018, la HAS a inscrit dans sa doctrine la possibilité d’octroyer un remboursement (SMR) conditionnel dans les situations où l’absence de remboursement au regard des données préliminaires est susceptible d’entraîner une perte de chance pour les patients. Elle demande alors aux industriels des données (cliniques et/ou de vie réelle) complémentaires, dans l’optique d’une réévaluation à court terme. Récemment, un médicament ([172]) ayant obtenu un SMR conditionnel « important » lors de sa première évaluation a vu son SMR être abaissé à « faible ».

iii. Lors de la fixation du prix d’un médicament

Lors de la fixation du prix d’un médicament, le CEPS peut faire usage de deux outils reposant sur la collecte ultérieure de données en vie réelle ([173]). Ces deux outils sont :

– les contrats de « prix conditionnels ». Dans ce cas, le CEPS fait l’hypothèse d’une ASMR supérieure à celle réellement octroyée par la HAS et accorde de meilleures conditions de prix que celles qui auraient été justifiées, à la condition que l’entreprise soumette à la HAS, sous trois à cinq ans, des données supplémentaires en vue d’une nouvelle évaluation censée relever le niveau d’ASMR ;

– les contrats de performance. Dans ce cas, le CEPS et l’industriel se mettent d’accord sur un prix provisoire. Au terme de l’évaluation de la performance en vie réelle, le dénouement du contrat de performance peut aboutir à la réévaluation du prix ou au versement de remises selon les conditions définies contractuellement.

Le CEPS fait un usage très modéré des contrats de performance et de prix conditionnel. Tous les contrats de prix conditionnel (quatorze) ont été dénoués à ce jour et aucun contrat de ce type n’a été conclu depuis 2016. Quant aux contrats de performance, les deux derniers ont été conclus en 2019. Le CEPS ne recourt pas davantage à ces contrats car il considère, d’une part, que ces types de contrat ne suffisent pas à régler la question du niveau du prix. Le fait qu’un résultat non conforme à ce qui est attendu donne lieu à un remboursement n’exonère en effet pas le CEPS de déterminer un prix initial. Le Comité considère, d’autre part, que ces contrats représentent des risques juridiques non négligeables. Dans son dernier rapport d’activité ([174]), il rappelle qu’aucun contrat de prix conditionnel n’a vu l’hypothèse favorable (réévaluation de l’ASMR à la hausse) se vérifier et que leur dénouement n’a pas respecté les clauses initialement prévues, entraînant alors de nouvelles négociations délicates et générant des contentieux.

b. Une nouvelle impulsion donnée par le récent accord-cadre

Le nouvel accord-cadre prévoit de donner un nouveau souffle aux outils de régulation du prix fondés sur des données de vie réelle en remplaçant les contrats de performance (article 12 de l’ancien accord-cadre) par les contrats « de gestion de l’incertitude » (article 16). En pratique, le contrat de gestion de l’incertitude diffère peu de l’ancien contrat de performance mais des précisions sont apportées quant à son contenu et à ses conditions de débouclage, afin d’éviter les contentieux.

Les rapporteurs appellent de leurs vœux le recours à de tels contrats, notamment pour les médicaments innovants.

c. Les conditions de réussite de l’utilisation des données en vie réelle

Pour que les contrats de gestion de l’incertitude jouent pleinement leur rôle, un certain nombre de conditions de réussite doivent être réunies.

Tout d’abord, tous les contrats de gestion de l’incertitude ne se valent pas. Les rapporteurs insistent sur le fait que la puissance publique devrait favoriser les contrats où elle s’engage à fixer un prix plus élevé en cas de bons résultats en vie réelle, plutôt que de se concentrer essentiellement sur les contrats où le laboratoire s’engage à verser des remises en cas de moins bons résultats en vie réelle.

Ensuite, l’évaluation de la performance du médicament en vie réelle doit reposer sur des critères simples et opérationnels. Il est essentiel d’éviter toute défiance entre acteurs publics et privés quant à la manipulation des règles dans le but d’optimiser ce type de contrats. Comme le suggère le rapport de l’Institut Montaigne ([175]), ces critères pourraient directement être suggérés dans l’avis de la HAS.

Il est également indispensable de pouvoir disposer de données en vie réelle fiables et de qualité. Comme le regrettait déjà il y a quelques années le rapport réalisé par Mme Dominique Polton ([176]), il n’existe pas de recueil d’informations permettant d’emblée, pour un ensemble de produits pour lesquels cela apparaît nécessaire, de documenter de manière systématique l’utilisation en vie réelle. La France dispose du système national des données de santé ([177]), une base de données de dépenses de très bonne qualité mais relativement limitée si elle n’est pas reliée à d’autres bases de données. L’ambition du Health Data Hub ([178]) est bien d’accroître notre capacité à exploiter intelligemment l’ensemble de ces données. Les rapporteurs appellent de leurs vœux une accélération du déploiement du Health Data Hub.

Les études post-inscription réalisées dans le cadre de partenariats public/privé paraissent également devoir être favorisées. Selon la HAS, les quelques expériences en la matière sont très positives quant à la qualité des données collectées et à leur intérêt scientifique (les cohortes Hepather, Melbase ou Ofsep par exemple).

Il serait pertinent de systématiser, non pas seulement la collecte en vie réelle de données relatives à l’efficacité du médicament, sa tolérance ou ses modalités d’utilisation mais également des données médico-économiques afin de permettre une évaluation médico-économique postérieure à la mise sur le marché.

Enfin, il faut que la culture de l’évaluation en conditions réelles d’utilisation et l’utilisation effective des résultats qui en sont issus se développent au sein des instances d’évaluation et de régulation, notamment au sein du CEPS, lequel s’est montré extrêmement réticent, lors de son audition, à recourir aux contrats de gestion de l’incertitude.

4. Réviser l’ONDAM pour permettre une gestion consolidée, proactive et pluriannuelle des dépenses de médicaments

L’ONDAM, du moins tel qu’il existe aujourd’hui, n’est pas un instrument adapté à la régulation des dépenses de médicament. Il rencontre d’ailleurs de nombreuses autres limites, ce qui a conduit le Gouvernement à confier récemment au Haut Conseil pour l’avenir de l’assurance maladie (HCAAM) une mission pour proposer, plus largement, des pistes de refonte de cet outil.

L’objet de la mission n’est pas d’engager une réflexion générale sur la refonte de l’ONDAM. Néanmoins, afin d’assurer la soutenabilité de notre système, les rapporteurs préconisent de retenir un certain nombre d’orientations en la matière :

– mieux anticiper, à un horizon de trois à cinq ans, les innovations arrivant sur le marché et leurs conséquences organisationnelles et financières.

Comme l’a suggéré le HCAAM aux rapporteurs, il pourrait être demandé à un groupe de travail ou à un corps d’inspection de proposer, dans des délais assez courts, un dispositif fonctionnel de veille prospective. En parallèle, la France pourrait rejoindre l’International health scanning initiative (IHSI), créée par un ensemble de pays européens qui souhaitaient construire des outils de veille communs et mutualiser leurs expertises ([179]) ;

– assurer une plus grande transparence et une vision consolidée de la dépense de produits de santé.

L’ONDAM actuel ne délivre pas de vision transversale des dépenses de médicaments car celles-ci sont éclatées entre plusieurs enveloppes de l’ONDAM : en l’occurrence celle des soins de ville pour les médicaments délivrés en officine de ville ou ceux en rétrocession, et celle des établissements de santé pour ce qui est de la liste en sus ou des ATU.

La proposition de loi organique relative aux lois de financement de la sécurité sociale ([180]) récemment déposée sur le bureau de l’Assemblée nationale vise à compléter l’annexe 7 du PLFSS pour qu’y figurent des données précises, actualisées et consolidées en matière de dépenses de médicaments. La question se pose désormais de savoir s’il faut aller plus loin et prévoir, par la voie réglementaire, la création d’un sous-ONDAM « médicaments » ou « produits de santé ». Les rapporteurs n’y sont pas forcément favorables et partagent en cela l’avis du HCAAM, lequel considère qu’il existe un risque, en multipliant les sous-enveloppes avec un découpage sectoriel toujours plus fin de l’ONDAM, de renforcer encore les rigidités du système ;

– assurer une gestion pluriannuelle de la dépense de médicaments et réfléchir au fractionnement des paiements. Comme le préconisent un grand nombre d’acteurs, dont l’Institut Montaigne, il pourrait être envisagé de recourir à des lois de programmation pluriannuelle de financement de la sécurité sociale qui serviraient de cadre aux LFSS adoptées chaque année. Il faudra alors attentivement réfléchir à l’articulation entre ces lois de financement et les lois de programmation dans le domaine de la santé, que les rapporteurs appellent de leurs vœux (voir supra).

Il pourrait également être opportun de réfléchir à l’opportunité de lisser, de manière pluriannuelle, le coût de certains traitements innovants. Il s’agit d’une demande forte des industriels, lesquels mettent en avant, et ce à juste titre, que l’impact budgétaire des thérapies géniques se caractérise par une forte concentration des coûts à court terme liée au traitement de la population prévalente ([181]). Le nouvel accord-cadre ouvre la possibilité d’un fractionnement des paiements, sous réserve de l’adoption du cadre légal le permettant (article 15). Les rapporteurs souhaitent néanmoins attirer l’attention sur le risque inhérent au fractionnement des paiements. Si un tel système venait à être mis en place, il faudrait absolument s’assurer qu’il n’engendre pas de distorsion dans la négociation en augmentant l’acceptabilité de prix très élevés (plus supportables puisque non payés d’emblée).

La soutenabilité de notre modèle ne pourra pas reposer uniquement sur la refonte de nos outils de régulation. Il faut aussi agir plus en amont et à l’échelon européen pour assurer un meilleur partage du risque entre les industriels et les pouvoirs publics. Seule une plus grande implication des acteurs publics dans la phase amont du développement des médicaments pourra, in fine, contraindre les industriels à ne pas chercher, lors de la fixation du prix du médicament, à se faire rembourser le facteur risque de manière démesurée.

C. aligner les stratÉgies des entreprises AVEC les objectifs de santÉ publique

Les mutations, et plus particulièrement la financiarisation du secteur pharmaceutique, invitent à repenser le soutien aux entreprises du médicament. En effet, alors que celles-ci bénéficient d’aides publiques importantes, leurs stratégies sont loin d’être toujours alignées avec les priorités de santé publique. La mission a identifié plusieurs leviers permettant à l’État d’imposer des contreparties à son soutien, afin de permettre un accès plus équitable et plus rapide aux médicaments.

1. Mettre en place une relation partenariale entre entreprises et pouvoirs publics

Un nouveau pacte social, basé sur un partage des risques et des succès, pourrait être instauré entre l’État et les entreprises pharmaceutiques. C’est ce que Mme Nathalie Gimenes, chercheuse, appelle, dans un récent ouvrage ([182]), « l’économie pharmaceutique de coopération et de fonctionnalité ». Dans ce modèle économique, c’est la performance d’usage des médicaments, autrement dit leur impact sur la vie réelle des citoyens, qui est valorisée par les pouvoirs publics (amélioration de la prise en charge globale du patient, réduction des inégalités d’accès, etc.). Dans ce système, les pouvoirs publics s’impliquent de manière précoce dans le développement du médicament et tant les risques que les succès sont partagés.

Une relation équilibrée et partenariale passe par la hausse des financements octroyés à la recherche publique, le recours quasi systématique à des partenariats public-privé et le renforcement de la transparence. Elle peut également passer par l’association du soutien public à la R&D avec des contrats d’achat.

De tels dispositifs, instaurant une forme de « planification contractuelle entre la puissance publique et les entreprises » ([183]), présentent plusieurs avantages. Ils permettent de réduire les risques inhérents à la R&D en garantissant aux industriels un achat public et incitent les industriels à développer et produire des médicaments désignés par l’État comme étant des médicaments d’intérêt.

Encore peu utilisés en France, ils ont déjà été mis en place aux États-Unis, où les financements de la BARDA s’accompagnent de contrats d’achat. Au niveau européen, les contrats d’achat des vaccins contre la covid-19 ont été signés en avance de phase, sans démonstration de leur efficacité puisqu’ils étaient encore en cours de développement, favorisant de fait la R&D des entreprises concernées et ouvrant la voie à de nouvelles modalités de couplage en financement de la R&D et de l’achat public.

2. Conditionner les aides publiques à un accès facilité aux médicaments

Aujourd’hui, les aides publiques octroyées aux entreprises du médicament sont nombreuses. Elles revêtent des formes distinctes : subvention, allégement fiscal, prise de participation, prêt, avance remboursable, exonération de charges sociales, etc.

Ces aides ne sont que très rarement conditionnées. Quand elles le sont, la conditionnalité n’est qu’ex ante : l’octroi de l’aide repose alors sur certains critères (chiffre d’affaires, nombre de salariés, investissements dans la recherche, etc.). Les aides ne sont pas conditionnées à l’accomplissement, postérieurement à leur délivrance, d’un certain nombre d’engagements. Si la conditionnalité ex post est peu utilisée, c’est qu’elle est complexe à mettre en œuvre, notamment dans le secteur pharmaceutique. Le développement d’un médicament est un processus long et risqué et il est souvent difficile de prévoir, à l’avance, les résultats qui seront obtenus.

Pourtant, la conditionnalité ex post permettrait à l’État de mettre en œuvre plus facilement ses priorités en matière de développement et de production de médicaments. Certains pays l’ont d’ailleurs bien compris. Ainsi, aux États-Unis, la BARDA conditionne sur une base contractuelle les aides allouées aux biotechs à des résultats probants. À ce titre, la BARDA a interrompu cette année les financements octroyés à deux start-up qui développent des traitements à base d’anticorps monoclonaux ([184]), faute de résultats satisfaisants.

Les entreprises françaises voient d’ailleurs parfois les aides qu’elles reçoivent de pays étrangers être conditionnées. Ainsi, au Royaume-Uni, les pouvoirs publics ont financé le développement du vaccin contre la covid-19 développé par l’entreprise française Valneva, en contrepartie d’engagements de livraison ([185]). Le directeur général du groupe Sanofi, M. Paul Hudson, a annoncé en mai 2020, que dans le cadre de son partenariat avec la BARDA, l’entreprise servirait « en premier » les États-Unis avec son vaccin contre la Covid-19 ([186]).

La France commence tout juste à prendre conscience de l’importance des dispositifs de conditionnalité. Ces derniers se sont récemment développés pendant la crise sanitaire. Ainsi, les appels à projets structurants pour la compétitivité spécifique à la crise sanitaire (PSPC Covid-19) prévoient qu’en contrepartie de l’aide accordée, l’État pourra se voir accorder un droit préférentiel d’accès aux produits finaux développés.

La conditionnalité ex post du soutien public octroyé aux entreprises pharmaceutiques a été plébiscitée par un grand nombre d’acteurs auditionnés. Les aides publiques pourraient ainsi utilement être conditionnées à :

– une plus grande accessibilité du brevet (durée de protection plus courte, transfert du brevet, concession d’une licence sur brevet ([187]), limitation des redevances, etc.) ;

– à la possibilité de laisser des acteurs académiques mener les essais cliniques au côté des industriels ;

– à des exigences en matière de pérennité et de sécurisation de l’approvisionnement (l’industriel pourrait devoir s’engager à ne pas retirer certains médicaments du marché) ;

– au respect de normes sociales ou environnementales.

Les rapporteurs sont conscients de la complexité technique de la conditionnalité ex post ([188]). Pour être efficace, elle doit être actée de manière précoce, bien avant la mise sur le marché du médicament. Elle doit s’accompagner d’un processus de suivi et de contrôle et, idéalement, être mise en place au niveau européen, là où le pouvoir de négociation des États est le plus important.

Le droit européen laisse la possibilité de conditionner les aides publiques ([189]). La nouvelle stratégie pharmaceutique européenne explore d’ailleurs la possibilité d’inclure une « conditionnalité accrue des mesures incitatives » ([190]). Les acheteurs publics sont invités à délaisser les procédures dans lesquelles « le gagnant emporte toute la mise », au profit de procédures conditionnées à des exigences en termes de prix, d’approvisionnement ou encore de respect de l’environnement. Toutefois, au même titre que les aides d’État, les conditionnalités doivent être proportionnelles à la poursuite d’un intérêt général et ne doivent pas être discriminatoires ou entraîner d’effets restrictifs sur les échanges.

3. Mieux contrôler le crédit d’impôt recherche

Le crédit d’impôt recherche (CIR) est le plus généreux des dispositifs et des aides fiscales des pays de l’OCDE. Il permet aux entreprises d’obtenir un crédit d’impôt proportionnel au volume des dépenses de recherche et développement engagées ([191]). Les entreprises du médicament figurent parmi les principales bénéficiaires de ce crédit d’impôt. En effet, le secteur de la « Pharmacie, parfumerie et entretien » ([192]) est le deuxième secteur à bénéficier du CIR, avec 10,8 % du total de la créance, soit environ 700 millions d’euros en 2018 ([193]), après le secteur « Industrie électrique et électronique » (14,6 %).

Lors de leurs auditions, les acteurs industriels ont bien insisté sur le fait que le CIR était, selon eux, une mesure clé pour l’investissement en France. La récente évaluation conduite par France Stratégie ([194]) est, elle, beaucoup plus nuancée. Elle montre en effet que le CIR a des effets positifs sur les PME, mais pas d’effet significatif clairement établi en ce qui concerne les ETI et les grandes entreprises. Elle montre également que le CIR n’a eu qu’un effet modeste sur l’attractivité du site France pour la localisation de la R&D des entreprises multinationales.

Cette évaluation nuancée conforte les rapporteurs dans leur conviction que le CIR ne bénéficie aujourd’hui pas forcément aux entreprises qui en ont le plus besoin. Ainsi, alors que Sanofi bénéfice du CIR à hauteur de 110 millions d’euros, l’entreprise a annoncé la suppression de 364 postes de recherche en France, a annoncé l’arrêt de la recherche sur le diabète et les maladies cardio-vasculaires ([195]) et semble en passe de déplacer le centre de gravité de sa recherche de la France vers les États-Unis.

Les rapporteurs préconisent de mieux contrôler l’usage du CIR et d’engager, lors du prochain projet de loi de finances, une discussion sur l’opportunité de le recentrer sur les entreprises qui en ont le plus besoin. Dans le domaine des médicaments, ne devraient bénéficier du CIR que les entreprises qui ont réellement engagé des dépenses de R&D, à savoir souvent les entreprises (start-up, TPE ou PME) à l’interface entre la recherche fondamentale académique et le développement du médicament.

4. Développer les entreprises pharmaceutiques à mission

La loi « Pacte » ([196]) introduit la qualité de société à mission. Ce statut permet à une société de faire publiquement état de la qualité de société à mission en précisant sa raison d’être ainsi qu’un ou plusieurs objectifs sociaux et environnementaux que la société se donne pour mission de poursuivre dans le cadre de son activité.

Il n’existe aujourd’hui qu’une entreprise pharmaceutique ([197]) disposant du statut de société à mission alors même que ces entreprises portent une responsabilité sociale, sanitaire, écologique et économique singulière, et que la société attend d’elles des engagements très forts.

Les rapporteurs recommandent donc de promouvoir ce statut pour les entreprises pharmaceutiques, éventuellement par des mesures incitatives. Le statut de société à mission permettrait en effet de mobiliser davantage la responsabilité des entreprises pharmaceutiques, d’inscrire leur activité dans les logiques d’intérêt général et de redéfinir les contours du contrat social qui les lie à la société. Elle contribuerait sans doute ainsi à renforcer la confiance des citoyens envers les entreprises pharmaceutiques. En tout état de cause, cela permettrait d’ouvrir la voie au développement d’une « économie pharmaceutique de coopération et de fonctionnalité basée sur un modèle de partage du risque, autrement dit un modèle de progrès partagé » ([198]).

Ce statut ne doit toutefois pas être instrumentalisé par les entreprises pharmaceutiques pour se donner une bonne image sans pour autant renforcer leur responsabilité sociétale et environnementale. Il doit aller de pair avec des engagements forts. On pourrait ainsi imaginer que les entreprises pharmaceutiques s’engagent à conditionner à des critères de performance extra-financière une partie de la rémunération des dirigeants et des managers et à stopper les primes variables indexées sur les volumes de vente de médicaments ([199]).

TroisiÈme partie : REconquérir notre souverainetÉ sanitaire

La crise de la covid-19 n’a fait que confirmer le constat dressé depuis plusieurs années d’une dépendance trop forte de la France et de l’Union européenne vis-à-vis de l’étranger dans le domaine sanitaire. Cette dernière partie vise dès lors à identifier les principaux leviers à activer pour reconquérir notre souveraineté sanitaire.

Rebâtir cette souveraineté nécessite d’intervenir à tous les stades de la chaîne du médicament, et notamment à celui de la recherche et du développement. Il est en effet nécessaire d’intervenir en amont pour soutenir la recherche et créer un véritable écosystème de l’innovation en santé, afin que les découvertes fondamentales se traduisent autant que possible en traitements innovants fabriqués en France et en Europe.

La production de médicaments sur le territoire national et européen doit, à l’évidence, constituer une priorité, qui passera principalement par la redynamisation du tissu industriel existant et par des mesures en faveur de la relocalisation des médicaments les plus essentiels. Pour porter leurs fruits, ces efforts devront répondre à une stratégie claire, visant à mettre en cohérence la politique industrielle avec les priorités de santé publique.

Il est également impératif de reprendre le contrôle de la chaîne d’approvisionnement des médicaments, dont la complexité est fortement déstabilisatrice et contribue à la multiplication des ruptures de médicaments. La reconquête d’une indépendance sanitaire passe nécessairement par la mise en place d’une réponse robuste à la problématique des pénuries, construite au niveau européen.

Il faut enfin agir sur l’outil des brevets, afin d’assurer leur pleine utilité dans la protection des médicaments les plus innovants mais d’éviter qu’ils ne constituent une entrave à la diffusion des innovations, en particulier en période de crises sanitaires.

I. Refaire de la France un territoire d’innovation thÉrapeutique

Le déclin de la France en matière de recherche et d’innovation en santé est réel mais n’est pas pour autant irréversible. Il est possible de redonner à la France un rôle de premier plan. Bien sûr, une telle politique ne sera pas sans coût pour nos finances publiques à court terme. Néanmoins, les investissements dans la R&D en santé sont loin d’être des investissements à perte. Ils permettront à la France, à terme, non seulement d’être moins dépendant des pays étrangers pour l’importation d’innovations thérapeutique mais également d’exporter davantage nos propres innovations.

A. ACCROÎTRE le soutien public À la recherche fondamentale en santÉ

Si la France a toujours été caractérisée par les difficultés que rencontrent ses entreprises à traverser la « vallée de la mort », elle présente malheureusement désormais également des faiblesses dans les phases amont de la recherche. Le constat est bien documenté et a été rappelé dans la première partie du présent rapport.

1. Renforcer et différencier les montants octroyés aux projets de recherche

Pour remédier à nos faiblesses, il est essentiel de renforcer le soutien public à la recherche fondamentale en santé, à savoir à la fois les moyens de fonctionnement des laboratoires de recherche et les montants octroyés aux projets qui remportent des appels d’offres. Les moyens spécifiquement consacrés au secteur de la santé et à la recherche en médicaments gagneraient à être sanctuarisés au sein de l’ensemble des nouveaux financements, d’ailleurs encore trop insuffisants, prévus par la LPPR.

Au-delà du montant même des moyens à octroyer à la recherche fondamentale, il semble nécessaire de mieux répartir ces moyens. Pour M. Frédéric Bizard, économiste, auditionné par la mission d’information, nous souffrons en France d’un « excès d’égalitarisme ». Nous devrions davantage mettre en avant les chercheurs les plus prometteurs ou les projets les plus innovants en leur octroyant des primes ou des financements beaucoup plus importants. Les rapporteurs ne peuvent que souscrire à cette préconisation.

Le financement de la recherche fondamentale repose sur une ligne de crête. Il est nécessaire de soutenir, tout en évitant une dispersion des financements, les projets de recherche qui n’ont pas forcément de finalités prédéfinies tout en définissant des axes stratégiques forts en matière d’innovation en santé. Comme l’ont rappelé les académies de médecine et de pharmacie, « la recherche fondamentale peut déboucher sur une innovation imprévisible ». La crise sanitaire l’a démontré une fois de plus puisque les équipes qui travaillaient sur l’encapsulation de siRNA et mRNA dans des nanoparticules lipidiques pour l’oncologie et l’amyloïdose à transthyrétine ont accumulé des technologies innovantes qui ont pu être repositionnées rapidement sur le vaccin contre la covid-19.

2. Aligner le salaire des chercheurs français sur les meilleurs standards internationaux

Le soutien à la recherche fondamentale passe par des financements plus importants octroyés aux divers projets de recherche mais, surtout, par la revalorisation du salaire des chercheurs et l’amélioration de leurs conditions de travail. La réduction des lourdeurs bureaucratiques est un des leviers pour améliorer l’attractivité de la recherche en France. L’alignement du salaire des chercheurs français sur celui de leurs homologues européens en est un autre, non moins important et qui devrait être une évidence.

Les salaires des chercheurs et enseignants-chercheurs de la recherche publique en France sont loin des standards internationaux, comme l’ont constaté la mission d’évaluation et de contrôle (MEC) sur l’évaluation du financement public de la recherche dans les universités ([200]) et le groupe de travail préparatoire de la LPPR sur l’attractivité des emplois et des carrières scientifiques ([201]). Ce différentiel est particulièrement marqué en début de carrière puisque le salaire annuel brut d’entrée moyen des chercheurs en France représente, en parité de pouvoir d’achat, 63 % du salaire moyen d’entrée perçu par les chercheurs en Europe et dans les pays de l’OCDE. Les niveaux de rémunération dans le secteur privé contribuent également au déficit d’attractivité de la recherche publique. En 2016, le salaire net moyen des cadres – toutes catégories confondues : cadres, cadres supérieurs et cadres dirigeants – s’élevait à 4 060 euros, à comparer aux 3 699 euros nets perçus par l’ensemble des chercheurs et enseignants-chercheurs ([202]).

La revalorisation des niveaux de rémunération des chercheurs et enseignants-chercheurs prévue par la LPPR est bienvenue mais insuffisante. Les rémunérations proposées aux ingénieurs et personnels techniques exerçant des fonctions support ou de soutien dans les organismes de recherche et les universités devront également faire l’objet d’une forte revalorisation.

La revalorisation des rémunérations des chercheurs prévue par la LPPR

Pour les doctorants, le montant minimum du contrat doctoral de droit public, qui est de 1 768 euros bruts mensuels actuellement, passera progressivement d’ici 2023 à 2 300 euros bruts mensuels (1,5 SMIC), soit une hausse de 30 %.

Les chercheurs des organismes de recherche et des universités en début de carrière (chargé de recherche et maître de conférences) bénéficieront de l’adaptation des modalités de classement dans les grilles indiciaires de la fonction publique afin qu’aucun d’eux ne perçoive une rémunération inférieure à 2 SMIC.

Toutes les rémunérations des personnels de recherche seront augmentées en revalorisant les primes pour les aligner sur les primes des corps comparables de la fonction publique (92 millions d’euros par an sur la durée de la loi y seront consacrés). Les gains seront plus élevés pour les chercheurs et enseignants-chercheurs. Aux primes, les chefs d’établissement pourront ajouter des dispositifs d’intéressement.

Le renforcement de l’attractivité du métier de chercheur passe par une hausse des salaires mais également par la revalorisation de la culture scientifique auprès de l’ensemble des citoyens, à l’heure où la défiance des Français à l’égard de la science ne cesse de croître. Il faut davantage donner aux élèves l’envie et les moyens de s’engager dans la voie de la recherche, notamment en santé, et d’y réussir ([203]). Les rapporteurs seront particulièrement attentifs à la mise en œuvre de l’ensemble des actions envisagées par le Gouvernement pour enrayer la baisse générale et tendancielle du niveau des élèves français en sciences et en mathématiques. En effet, selon le dernier classement TIMSS ([204]), le niveau des élèves français de CM1 et de quatrième en mathématiques et en sciences se situe en dessous de la moyenne européenne.

Proposition n° 15 : Renforcer et différencier les montants octroyés aux projets de recherche

– Renforcer le soutien public à la recherche fondamentale en différenciant davantage les montants de financement en fonction des projets, sur la base de critères d’excellence scientifique ;

– Aligner le salaire des chercheurs français sur les meilleurs standards internationaux ;

– Accélérer la mise en œuvre des actions visant à revaloriser la culture scientifique ainsi qu’à enrayer la baisse générale et tendancielle du niveau des élèves français en sciences et en mathématiques.

B. INSTAURER UN continuum entre la recherche fondamentale et le dÉveloppement des mÉdicaments

Comme le décrit la première partie du présent rapport, le modèle de la R&D a radicalement changé ces quinze dernières années. Les grandes entreprises pharmaceutiques ont aujourd’hui mis fin à leurs activités, en interne, de recherche de molécules princeps. Elles achètent désormais les molécules prometteuses aux start-ups issues, pour la majorité des cas, des organismes académiques. Près des deux tiers des biotechs sont issues de travaux de recherche publique ou académique ([205]). Les grandes entreprises pharmaceutiques sont également souvent amenées à acheter, non pas seulement les molécules, mais directement les start-up qui développent les princeps qui les intéressent.

Il ne s’agit pas ici de remettre complètement en cause ce modèle, lequel ne prévaut pas uniquement en France mais dans l’ensemble des pays développés et repose d’ailleurs sur une certaine rationalité. La production industrielle doit rester le cœur de métier des grands industriels, dans la mesure où les start-up, les organismes académiques ou les centres hospitaliers universitaires n’ont ni les capacités de construire leurs propres usines, ni la compétence professionnelle leur permettant de produire des médicaments en nombre jusqu’à la mise sur le marché. Néanmoins, sans être totalement remis en cause, ce modèle mériterait d’évoluer afin de renforcer encore le continuum entre la recherche fondamentale et le développement des médicaments.

1. Des progrès sensibles ont été réalisés ces dernières années

Les pouvoirs publics ont pris conscience de la nécessité de rapprocher les acteurs publics et privés de la recherche et de l’innovation en santé. Aussi, de nouvelles modalités de collaboration ont été peu à peu encouragées. Elles reposent principalement sur :

– des dispositifs visant à favoriser la recherche partenariale entre les laboratoires publics et les entreprises (voir encadré ci-après) ;

– des dispositifs visant à améliorer les transferts de technologie, c’est-à-dire à permettre l’exploitation commerciale par les entreprises de la propriété intellectuelle et du savoir-faire développés par les laboratoires de recherche. Comme indiqué dans la deuxième partie du rapport, ces dispositifs reposent sur les services de valorisation des organismes de recherche et des universités mais également sur les SATT ;

– des dispositifs visant à faciliter la mobilité des chercheurs entre la sphère publique et la sphère marchande. La loi « Allègre » de 1999 sur l’innovation et la recherche ([206]) a permis de faciliter le rapprochement entre les universités, les organismes de recherche et les entreprises, en offrant aux chercheurs la possibilité de créer des sociétés innovantes de type start-up et de déposer des brevets. Plus récemment, la loi « Pacte » ([207]) et la loi de programmation de la recherche ([208]) ont élargi les possibilités ouvertes aux fonctionnaires et aux contractuels de la recherche publique de participer à titre personnel à une entreprise existante ou à la création d’une entreprise, en qualité d’associé ou de dirigeant.

La recherche partenariale entre les laboratoires publics et les entreprises

Les principaux dispositifs en la matière (liste non limitative) sont les suivants :

– les cinq pôles de compétitivité en santé ;

– les sept cancéropôles soutenus par l’Institut national du cancer (INCa) et par de nombreuses collectivités territoriales, qui permettent à l’échelle régionale ou interrégionale une meilleure coordination de la recherche en cancérologie en décloisonnant secteurs et disciplines ;

– les instituts hospitaliers universitaires (IHU), issus du premier programme d’investissements d’avenir, qui regroupent des équipes de chercheurs, des soignants et des entreprises autour d’une thématique clinique unique en un seul lieu (ICM, ICAN) ;

– l’institut de recherche technologique (IRT) Bioaster, qui pilote d’ambitieux programmes de R&D dans l’infectiologie et la microbiologie ;

– les trois bioclusters : le Génopole localisé à Évry, focalisé sur la génomique, lequel comporte des instituts de recherche (CEA et INSERM) et est associé à l’université d’Évry ; l’Oncopole de Toulouse, spécialisé en oncologie et rassemblant un grand nombre d’acteurs ; le futur Parisanté Campus (Val-de-Grâce), centré sur l’utilisation du digital pour améliorer la santé, et qui devrait voir le jour à l’horizon 2028 ;

– les outils mis en place par l’ANR, au titre desquels figurent, notamment, les chaires industrielles, le programme « Labcom » permettant de soutenir la création de laboratoires communs entre un laboratoire public et une PME ou une ETI, le programme Carnot ou l’instrument PRCE ; visant à soutenir des projets de rechrche collaborative public-privé.

Selon le ministère de l’enseignement supérieur, de la recherche et de l’innovation, grâce à l’ensemble de ces outils, le secteur de la santé et pharmaceutique est aujourd’hui celui où la collaboration public-privé est la plus forte. Le ministère met notamment en avant le fait qu’il s’agit du secteur industriel leader en termes de co-brevets public-privé, dans lequel la part d’entreprises qui sous-traitent leur R&D à des acteurs publics est particulièrement importante (environ 45 %).

Pour les rapporteurs, le nombre élevé de co-brevets ou la part importante d’entreprises sous-traitant leur R&D à des acteurs publics ne sont pas nécessairement les indicateurs d’une bonne coopération entre l’ensemble des acteurs publics et privés. Sur le terrain, tous s’accordent à dire que les acteurs impliqués dans la R&D du médicament travaillent encore bien trop souvent en silos, et ce pour des raisons culturelles, réglementaires, ou en raison de l’absence d’infrastructures adaptées.

2. Donner une impulsion politique à la recherche collaborative et aux partenariats public-privé

Les rapporteurs partagent le constat établi par l’Institut Montaigne ([209]), selon lequel un véritable « changement de logiciel » est nécessaire en France. Ils sont néanmoins convaincus qu’une impulsion politique forte peut bien permettre de développer davantage les partenariats public-privé, de renforcer la compréhension mutuelle des cultures de recherches publiques et privées et de fluidifier les activités de transfert de technologies.

Le présent rapport se concentre sur les partenariats public-privé à l’échelon national mais, bien sûr, ces derniers gagneraient aussi à être développés au niveau européen.

a. Créer une culture commune et partagée de l’innovation en santé

La coopération entre les différents acteurs est aujourd’hui freinée par les différences qui peuvent exister en termes de méthodes de travail et de pratiques. Les rapporteurs préconisent donc, en premier lieu, d’encourager les rencontres et le dialogue entre les laboratoires, la communauté hospitalière et les entreprises, pour développer la connaissance mutuelle, les projets partagés ainsi que les mobilités.

Le développement des mobilités entre le public et le privé ne pourra toutefois se faire qu’à condition de ne pas faire une application drastique du concept de lien d’intérêt et de valoriser les expériences qu’auront pu avoir les chercheurs dans le secteur privé.

b. Faire émerger un écosystème à une échelle suffisamment significative

La création d’une culture commune et partagée est fondamentale mais elle n’est pas suffisante. La mise en relation de l’ensemble des acteurs doit pouvoir reposer sur l’existence physique de plateformes tripartites entre les universités, les organismes de recherche, les établissements de santé et l’industrie.

Les dispositifs visant à favoriser la recherche partenariale existent certes en France mais leur nombre les rend parfois peu lisibles et peu efficaces. Ils sont d’ailleurs d’ambition relativement limitée. Les deux bioclusters dont nous disposons aujourd’hui en France ne peuvent, en rien, être comparés aux bioclusters de Boston ou de Cambridge.

Un grand nombre d’acteurs auditionnés ont donc préconisé la création d’un « méga-hub » en santé, sur le modèle de ce qui a été fait à Boston. Pour l’Institut Montaigne ([210]), ce hub pourrait être basé à Lyon, ville à partir de laquelle pourrait se nouer un réseau d’éco-systèmes « satellites » et de pointe, sur plusieurs autres villes françaises. Quel que soit l’emplacement choisi, il faut que ce hub puisse créer un effet visible d’entraînement et d’attractivité sur l’ensemble de la filière.

La création de ce hub pourrait se traduire par la suppression d’un certain nombre de structures concurrentes et dispersées sur le territoire. Les rapporteurs ne préconisent néanmoins pas la suppression des pôles de compétitivité. Ils souscrivent à la proposition de leur collègue Philippe Berta, membre de la mission d’information ayant participé à la création du pôle de compétitivité santé français Eurobiomed, de consolider ces pôles dans leur rôle principal de mise en réseau, d’animation territoriale et d’accompagnement de projets précoces avec un cofinancement par les régions et les entreprises. Ces pôles jouent aujourd’hui trop souvent un rôle d’opérateurs de services aux entreprises alors que ce n’est pas leur vocation.

Les rapporteurs sont conscients des difficultés que peut poser l’intensification de la recherche collaborative entre le public et le privé en matière de santé. Il faut donc faire preuve d’une grande vigilance quant aux risques potentiels de conflits d’intérêts et de captation des capacités de la recherche publique par des intérêts privés. Pour prévenir ces risques, la solution est avant tout d’octroyer des moyens importants à la recherche publique pour permettre aux chercheurs de ne pas être dans un rapport de force déséquilibré avec les industriels mais également de définir en amont des priorités stratégiques nationales et européennes fortes en matière d’innovation en santé.

c. Approfondir la logique hospitalo-universitaire

La logique hospitalo-universitaire est aujourd’hui affaiblie par les relations souvent malaisées entre le ministère de la santé et celui de l’enseignement supérieur et de la recherche, co-porteurs de cette logique.

Une plus grande coordination des efforts de recherche entre hôpitaux, universités et organismes de recherche est aujourd’hui indispensable. Une disposition, discutée dans le cadre du projet de loi de programmation de la recherche, avait cet objectif. Finalement rejetée, elle visait à créer des comités territoriaux de santé rassemblant tous les acteurs autour du centre hospitalier et de l’université pour coordonner la recherche et l’ouvrir vers l’ambulatoire et la ville. Son rejet s’explique par les tensions entre, d’un côté, les partisans d’une vision hospitalo-centrée, qui souhaitaient confier la responsabilité du dispositif à l’hôpital et, de l’autre, les défenseurs de l’université, pour qui celle-ci aurait seule vocation à coordonner la recherche en santé, par nature pluridisciplinaire. Il est essentiel d’engager, de nouveau, une concertation de l’ensemble des acteurs concernés pour aboutir à un dispositif satisfaisant permettant de renforcer la recherche hospitalo-universitaire.

d. Accroître l’efficacité et l’agilité de nos structures de valorisation

Le constat établi il y a quelques années déjà par les corps d’inspection ([211]) semble toujours valable. Encore trop peu d’universités et d’écoles d’ingénieurs se sont approprié une politique de recherche contractuelle en construisant des partenariats avec les industriels. Lorsque c’est le cas, les services de valorisation sont disparates, souvent insuffisamment professionnalisés et rarement à même de discuter d’égal à égal avec les juristes des grands groupes industriels. Il semble donc essentiel de regrouper et de faire monter en compétences les services de valorisation des universités mais également des centres hospitaliers universitaires.

Afin d’encourager les chercheurs à participer aux activités de valorisation de la recherche, leur évaluation ne devrait plus seulement reposer sur des critères bibliométriques mais devrait davantage tenir compte de leurs autres activités, notamment de leurs contributions aux innovations médicales faisant l’objet de développements industriels. D’autres pays l’ont bien compris. En Chine ([212]), un parcours de carrière universitaire intégrant les transferts de technologie a été ajouté aux critères d’évaluation requis pour devenir professeur, complétant les carrières classiques d’enseignants-chercheurs fondées sur les seules publications.

Les SATT pourraient également utilement faire l’objet d’une réforme en profondeur. Les rapporteurs souscrivent à la proposition de leur collègue Philippe Berta, membre de la mission d’information, qui préconise de revoir le modèle économique et de consolider les SATT dans leur rôle principal de gestion de la recherche collaborative et de gestion de la propriété intellectuelle jusqu’à la cession de licence, sans objectif de rentabilité.

Proposition n° 16 : Donner une impulsion politique forte à l’intensification de la recherche collaborative et aux partenariats public-privé

– Encourager les rencontres et le dialogue entre les laboratoires, la communauté hospitalière et les entreprises, pour développer la connaissance mutuelle, les projets partagés ainsi que les mobilités. Y inclure les acteurs de l’économie sociale et solidaire ;

– Créer un « méga-hub » en santé, sur le modèle de ce qui a été fait à Boston ;

– Consolider les pôles de compétitivité dans leur rôle principal de mise en réseau, d’animation territoriale et d’accompagnement de projets précoces (et non pas d’opérateurs de services aux entreprises) ;

– Renforcer la logique hospitalo-universitaire en coordonnant davantage les efforts de recherche entre les universités, les organismes de recherche et les hôpitaux et en l’ouvrant vers l’ambulatoire et la ville ;

– Regrouper et professionnaliser les services de valorisation des universités et tenir compte, dans l’évaluation des chercheurs de toutes leurs activités, notamment leurs contributions aux innovations médicales faisant l’objet de développements industriels ;

– Revoir le modèle économique et consolider les SATT dans leur rôle principal de gestion de la recherche collaborative, sans objectif de rentabilité.

C. Faciliter la production de mÉdicaments innovants, tels que les cellules CAR-T, par les acteurs acadÉmiques

Les acteurs académiques – établissements de santé ou établissements publics comme l’Établissement français du sang (EFS) – n’ont pas vocation à produire, de manière industrielle, des médicaments. Ils n’en auraient, de toute façon, pas les moyens. Néanmoins, une production académique de médicaments innovants, à une moindre échelle, aurait de nombreux avantages. L’État doit aujourd’hui se donner les moyens d’une production académique ambitieuse au service de tous, comme de nombreux pays voisins ont déjà commencé à le faire.

1. Les raisons de recourir à une production académique de cellules CAR-T

a. Les limites de la production industrielle

Les cellules CAR-T (pour cellules T porteuses d’un récepteur chimérique) sont des thérapies géniques et cellulaires. Ces nouveaux traitements – utilisés pour le moment en onco-hématologie – sont fabriqués à partir des lymphocytes T du patient qui, une fois modifiés génétiquement et réinjectés, sont capables de reconnaître et de détruire spécifiquement les cellules cancéreuses. Elles sont généralement administrées en une perfusion unique.

En France, deux médicaments CAR-T disposent déjà d’une AMM dans l’indication du lymphome diffus à grandes cellules B (médicament Yescarta du laboratoire Gilead et médicament Kymriah du laboratoire Novartis), du lymphome médiastinal primitif à grandes cellules B réfractaire ou en rechute (Yescarta) et de la leucémie lymphoblastique aiguë à cellules B (Kymriah). Depuis octobre dernier en Europe, les cellules CAR--T Tecartus sont indiquées dans le traitement des lymphomes à cellules du manteau. Une ATU pour ces cellules existe depuis décembre dernier en France.

Le site de production du médicament Yescarta est situé, depuis 2020, à Amsterdam pour toute l’Europe. Le site français de production du médicament Kymriah se situe, lui, aux Ulis en Île-de-France. Lors de son audition, la filiale CELLforCURE de l’entreprise Novartis, en charge de la production du médicament Kymriah, a annoncé avoir pour objectif de soigner, à court terme, 900 patients par an.

Le schéma d’organisation de la production et de la distribution de ces cellules est complexe et repose sur plusieurs étapes. Tout d’abord, les cellules de départ sont collectées dans une unité de cytaphérèse dans un établissement de santé ou dans un site de l’EFS. Les cellules collectées sont ensuite expédiées via une unité de thérapie cellulaire vers le site centralisé de fabrication du médicament. Une fois fabriqué par l’établissement pharmaceutique, le produit fini est expédié vers l’établissement de santé où il est administré au patient.

Les prix des cellules CAR-T sont extrêmement élevés. Ainsi, le prix de Yescarta a été fixé à 327 000 euros et celui de Kymriah à 297 266 euros. Ces prix très élevés sont d’autant moins compréhensibles que le développement de ces cellules a été permis grâce à la recherche académique. Rappelons qu’à Besançon, ce sont des chercheurs de l’EFS qui ont intégralement conçu, en collaboration avec le service d’hématologie du centre hospitalier universitaire, la première immunothérapie cellulaire ciblant IL1-RAP.

b. Les avantages d’une production académique

Une production académique de CAR-T permettrait, tout d’abord, de faire considérablement baisser le prix de ces médicaments. À titre d’exemple, certains acteurs académiques estiment pouvoir produire des CAR-T pour un coût unitaire de 40 000 euros, soit un prix dix fois inférieur.

Elle permettrait également de proposer des pratiques alternatives ou complémentaires à celles imposées par les firmes industrielles dans la caractérisation du médicament ainsi que dans les indications et les modes d’administration. On peut légitimement penser que la proximité géographique serait plus forte entre l’acteur académique produisant le médicament innovant et le service clinique prenant en charge le patient traité, ce qui est de nature à accroître les chances de survie des patients. L’expédition voire l’export des cellules de départ vers le site de production ne serait plus nécessaire. La distribution pourrait être organisée directement de l’établissement producteur vers le service de soins.

D’autres pays ont compris l’ensemble des avantages d’une production académique. L’Espagne, l’Allemagne et l’Australie ont, par exemple, expérimenté ou mis en place une production publique de cellules CAR-T.

Les productions académiques de cellules CAR-T : quelques exemples étrangers

Les équipes de l’hôpital clinique de Barcelone produisent leurs propres cellules CAR-T anti-CD19. Lors du quatrième symposium international de la thérapie par lymphocytes T modifiés qui s’est tenu à Lille en janvier 2020, les équipes barcelonaises ont souligné à quel point une production académique de cellules CAR-T permettait de mettre en place un process de production moins coûteux, plus rapide et plus individualisé (1).

Le gouvernement australien a récemment investi 80 millions de dollars pour installer une capacité de production de cellules CAR-T au sein de l’institut Peter Mac, centre de recherche contre le cancer. Auparavant, les cellules des patients australiens devaient être envoyées aux États-Unis pour être traitées par des centres industriels américains.

En Allemagne, une expérimentation de production de cellules CAR-T par une structure à but non lucratif a récemment fait l’objet d’une évaluation par les chercheurs de l’université d’Heidelberg (2). Ces derniers montrent qu’une production décentralisée de cellules CAR-T peut être moins coûteuse (le coût variable de production s’élevant à 35 000 euros) et plus efficace qu’une production industrielle centralisée.

(1) « Manufacturing CAR-T Cells in an European academic setting », présentation réalisée par l’hôpital clinique de Barcelone et l’université de Barcelone.

(2) « Cost of decentralized CAR T-cell production in an academic nonprofit setting », Tao Ran, Stefan B. Eichmüller, Patrick Schmidt, Michael Schlander, décembre 2020.

Pourquoi les acteurs académiques français ne sont-ils pas plus impliqués dans la production de médicaments très innovants, et plus spécifiquement de cellules CAR-T, alors même que la production de ces cellules n’est pas particulièrement coûteuse ?

2. L’absence de vrai obstacle à la production académique

Les obstacles ne sont pas d’ordre réglementaire. Notre droit européen et français permet la production de cellules CAR-T, à petite échelle, par des équipes hospitalières, éventuellement associées à des équipes de l’EFS ou d’autres institutions publiques.

Bien que le règlement européen sur les médicaments de thérapie innovante (MTI) ait été clairement conçu pour des médicaments destinés à être commercialisés, il a instauré un régime dérogatoire intitulé « exemption hospitalière ». Ainsi, un certain nombre de structures du monde académique, notamment les organismes à but non lucratif ou les organismes publics (autres que les établissements de santé), disposent aujourd’hui du statut d’établissement pharmaceutique leur permettant de produire des MTI comme les cellules CAR-T. Quant aux établissements de santé, s’ils n’ont pas ce statut (à l’exception de l’AP-HP), ils peuvent produire des médicaments de thérapie innovante préparés ponctuellement (MTI-PP) ou des médicaments de thérapie innovante expérimentaux (MTI expérimentaux) si l’ANSM les y autorise.

Les MTI-PP et MTI expérimentaux

Les médicaments de thérapie innovante préparés ponctuellement (MTI-PP) sont des MTI préparés de façon ponctuelle, selon des normes de qualité spécifiques, et utilisés au sein du même État membre, dans un hôpital, sous la responsabilité professionnelle exclusive d’un médecin, pour exécuter une prescription médicale déterminée pour un produit spécialement conçu à l’intention d’un malade déterminé. La réglementation française définit les établissements pouvant assurer leur préparation. Il s’agit notamment des établissements pharmaceutiques, des établissements de santé, de l’Établissement français du sang (EFS) et du Centre de transfusion sanguine des armées (CTSA).

Les MTI expérimentaux sont destinés à être évalués dans le cadre d’une recherche impliquant la personne humaine (RIPH). Souvent, les MTI expérimentaux n’ont pas d’équivalent autorisé ni commercialisé, parce qu’ils ciblent des antigènes tumoraux autres que ceux ciblés par les cellules CAR-T prochainement commercialisées.

Les personnes auditionnées ont souvent mis en avant le fait que des acteurs publics comme l’Établissement français du sang, établissement public, et le laboratoire biopharmaceutique français (LFB), société anonyme ayant pour unique actionnaire l’État français, disposaient, selon eux, de l’infrastructure nécessaire pour prendre en charge une production de médicaments innovants, et notamment de cellules CAR-T.

Certes, tous les acteurs académiques, notamment les structures hospitalières, ne sont pas aujourd’hui aux normes de production exigées pour les MTI. Néanmoins, les rapporteurs sont convaincus que l’octroi de financements publics supplémentaires permettrait à un certain nombre de structures de respecter les bonnes pratiques de fabrication européennes spécifiques aux cellules CAR-T (normes de qualité très exigeantes, locaux adaptés aux normes les plus strictes, qualification des équipements, formation du personnel, mise en place d’un plan de gestion de la continuité en cas de rupture de stock de matériel ou de consommable).

Une alternative à des infrastructures propres aux hôpitaux ou à l’EFS serait que les investigateurs français se tournent vers des CMO (central manufacturing organisation) ([213]) nationales qui assurent la production de CAR-T pour le compte d’industriels détenteurs d’une AMM ([214]). Ces CMO pourraient proposer aux investigateurs académiques français des prestations de production de cellules CAR-T innovantes à petite échelle. Cela permettrait aux structures académiques de ne pas avoir à assumer les coûts de construction et de fonctionnement, en leur sein, d’infrastructures de production de cellules CAR-T.

D’après les acteurs académiques auditionnés, une production académique ne rencontrerait pas d’obstacle majeur lié à la propriété intellectuelle.

Les obstacles à une production académique semblent, en réalité, davantage relever d’un manque de volonté politique. La cession à Novartis de la filiale CELLforCURE du LFB en est un exemple emblématique. Cette filiale, spécialisée dans la fabrication de médicaments de thérapies cellulaires et géniques, aurait pu rester dans le giron public français si nous nous en étions donné les moyens. Elle avait d’ailleurs été créée grâce à un soutien public très important.

3. Se donner les moyens d’une production académique ambitieuse

Face à l’absence d’obstacle réglementaire ou technique, il est désormais urgent de favoriser une production académique ambitieuse de certains médicaments très innovants comme les cellules CAR-T. Des financements spécifiques pourraient être octroyés aux établissements de santé pour les aider à se mettre aux normes de production européennes ([215]) en matière de MTI.

Pour faciliter le développement de médicaments par des acteurs académiques, il pourrait être également prévu de lancer des appels à projets avec financement spécifique pour les développements technologiques situés entre la preuve de concept en laboratoire et l’essai clinique de phase I. Comme l’a rappelé l’EFS, cette phase est très coûteuse dans le domaine des médicaments très innovants. Or, il s’agit d’une phase qui est difficilement finançable par des appels à projets actuels et qui ne trouve pas de financement industriel. Les industriels attendent en effet souvent des preuves de concepts plus avancées pour manifester leur intérêt.

Enfin, il faudrait revoir la définition des produits innovants. Aujourd’hui, certains produits innovants ne sont pas qualifiés de MTI, ce qui empêche par exemple l’EFS de produire ces médicaments sur ses plateformes alors même qu’ils ont été conçus dans ses propres laboratoires de recherche. C’est une véritable ineptie n’ayant que des effets négatifs.

Proposition n° 17 : Faciliter la production de médicaments innovants, notamment de cellules CAR-T, par les acteurs académiques

– Se doter d’une vraie volonté politique en la matière et expérimenter une production académique de cellules CAR-T en s’inspirant des modèles mis en place dans les pays étrangers et en s’appuyant sur les plateformes existantes de l’Établissement français du sang ;

– Octroyer des financements importants pour permettre à des structures hospitalières de se mettre aux normes des bonnes pratiques européennes en matière de production de médicaments de thérapie innovante ;

– Faciliter le développement de médicaments par les acteurs académiques en prévoyant des appels à projets et des financements spécifiques pour les développements technologiques situés entre la preuve de concept en laboratoire et l’essai clinique de phase I ;

– Revoir la définition des médicaments de thérapie innovante ou permettre à l’Établissement français du sang de produire certains médicaments biologiques innovants conçus dans ses propres laboratoires de recherche.

D. S’assurer du dÉveloppement, en France, des innovations thÉrapeutiques

Le soutien public est important pour l’amorçage des start-up, mais ne permet pas, ensuite, à ces dernières de se développer et de maintenir leur activité sur le long terme. Les start-up françaises sont en effet souvent rachetées par des groupes industriels étrangers une fois qu’elles ont franchi la phase clinique IIA ([216]). S’il est irréaliste de penser que toutes les biotechs resteront dans le giron français et ne se tourneront pas, à un moment ou à un autre vers d’autres pays comme les États-Unis, il est essentiel que les découvertes fondamentales françaises se traduisent autant que possible en des traitements innovants produits en France ou en Europe.

1. Aider les biotechs à grandir et valoriser leurs innovations en France

Le secteur de la santé est un secteur à fort besoin capitalistique. Les cycles de développement sont très longs et nécessitent de mobiliser beaucoup de capitaux. Ainsi, par exemple, une phase III d’essais cliniques coûte, en moyenne entre 150 et 200 millions d’euros ([217]). Faute de structures suffisamment solides en France et en Europe pour les accompagner([218]), les start-up françaises n’ont que deux possibilités : se faire racheter par une grosse entreprise, souvent étrangère, ou s’introduire en bourse. Cette seconde option résulte souvent en un échec. Lors de son audition, Bpifrance a rappelé que les sociétés françaises ont tendance à s’introduire en bourse de manière trop précoce et avec des capitalisations insuffisantes pour avoir le niveau de liquidité requis permettant de susciter l’intérêt des investisseurs. Cela les conduit dans une spirale baissière qui les contraint à lever de l’argent avec des valorisations toujours plus basses, et ce jusqu’à l’épuisement.