Les premières questions posées aux juges ont porté sur l’anonymat du donneur de gamètes. La question est aujourd'hui pendante devant la Cour européenne des droits de l’homme. La décision de l’assemblée générale du Conseil d’État Gonzales Gomez concerne l’insémination post mortem. Il s’agissait de la situation d’une Espagnole, qui était en couple avec un Italien, en France. L’homme est malheureusement décédé. La question posée au Conseil d'État portait sur la possibilité d’exporter les gamètes vers l’Espagne où la veuve avait l’intention de refaire sa vie. Le Conseil d’État a décidé, dans cette hypothèse, au visa de la Convention européenne de sauvegarde des droits de l’homme et des libertés fondamentales, tout en admettant que la loi française ne posait pas de difficultés conventionnelles, qu’il pouvait admettre des cas très particuliers, le cas l’étant en l’espèce, s’agissant d’un ressortissant étranger en provenance d’un pays où la loi le permet et qui vise à réaliser son projet d’enfant dans ce pays d’origine, pour un enfant qui n’aura pas de liens avec la France. Il s’agit vraiment de circonstances très particulières. Mais, de ce fait, nous avons un certain nombre de contentieux engagés par des personnes qui se sont prévalues de cette approche.
Le contentieux sur l’anonymat a repris et poursuivi son chemin, la question de l’âge de procréer des pères, également. Un pourvoi en cassation se trouve actuellement à l’examen du Conseil d'État sur cette question.
Cette situation a une conséquence pour le législateur, s’agissant du degré de précision de la loi, parce que toute imprécision devra être levée. Elle le sera généralement par le régulateur sous le contrôle du juge. In fine, le juge peut ainsi être amené à fixer la règle applicable par son interprétation. L’autre question tient à l’articulation entre une loi de bioéthique qui se veut par définition générale et impersonnelle pour régir tous les citoyens, suivant une logique d’égalité et le raisonnement de la Cour européenne des droits de l'homme qui n’est pas celui-là. La Cour fait ce qu’on appelle de la casuistique : elle statue au cas par cas. Il s’agit toujours d’affaires d’espèce. Comment articule-t-on cette approche générale et impersonnelle avec cette approche casuistique ? Cette question se pose a fortiori pour ceux qui ont vocation à appliquer la loi, parce ce qu’on leur demande concrètement, au cas par cas, potentiellement, d’écarter la loi pour appliquer directement la Convention. Il faut l’avoir présent à l’esprit.
Mme Annie Delmont-Koropoulis : D’où l’interrogation sur l’opportunité d’avoir une conception de la loi relative à la bioéthique la plus proche d’une loi-cadre.
Mme Anne Courrèges : Nous avions eu l'occasion d’échanger sur ce sujet. La difficulté tient à l’existence de sujets législatifs par nature. L'exemple de la recherche sur l’embryon est typique à cet égard, puisque le Conseil d’État a rappelé récemment que l’encadrement de la recherche sur l’embryon in vitro était par essence législatif.
Sur l’assistance médicale à procréation, en mettant de côté les questions de société, le rapport sur l’application de la loi de bioéthique pointe essentiellement des sujets de clarification, d’harmonisation et de simplification.
Sans prétendre à l’exhaustivité, parmi les questions qui nous semblent mériter d’être réinterrogées figurent l’interdiction du double don de gamètes et, corrélativement, la simplification du régime de l’accueil d’embryon. Les professionnels et les associations hésitent à s’engager dans une démarche compliquée, en raison de son régime et de son encadrement actuels. De ce fait, l’accueil d’embryon ne tient pas aujourd’hui une place aussi importante qu’elle pourrait l’être.
Mme Annie Delmont-Koropoulis : Quel pourrait être le sens de l’évolution ?
Mme Anne Courrèges : Il s’agirait de s’inscrire dans une logique de simplification. Un certain nombre de garanties sont indispensables, puisqu’il s’agit d’un embryon, mais l’intervention du juge est-elle nécessaire ? Jusqu’à quel degré de détail descendre ? Le régime actuel a été « calqué » sur le régime de l’adoption. Beaucoup d’aspects sont questionnés et vérifiés qu’on ne demande pas nécessairement de renseigner à un couple qui s’engage dans une assistance médicale à la procréation avec donneur. S’il ne s’agit pas exactement de la même démarche dans l’hypothèse d’un don de gamètes et dans celle d’un accueil d’embryon, le dispositif va très loin dans les garanties demandées pour l’accueil. Sans soutenir une assimilation totale des deux régimes, peut-être faut-il revisiter le niveau d’exigence, compte tenu du fait que cette activité bénéficie désormais d’un certain recul quant à sa pratique. Encore une fois, nous ne nous trouvons pas dans la même situation qu’avant 2011. Les professionnels ont montré leur sérieux dans ces domaines, l’activité s’est structurée. Les besoins ne sont plus exactement les mêmes que lors de la dernière révision. Il s’agit d’une activité qui a désormais trouvé sa place.
Mme Annie Delmont-Koropoulis : Pouvez-vous donner un exemple de simplification souhaitée ?
Dr Françoise Merlet : Il existe différentes pistes. D’abord, le régime d’autorisation des centres limite d’emblée le nombre de ceux pouvant mettre en œuvre le don en vue de l’accueil d’embryon. Une autre piste vise effectivement l’intervention du juge qui doit donner une autorisation d’accueil d'embryons aux couples qui souhaitent en bénéficier, comme en matière d’adoption.
Mme Annie Delmont-Koropoulis : Pensez-vous qu’il conviendrait de revenir sur cette autorisation du juge ?
Dr Françoise Merlet : Les bénéficiaires d’un don de gamètes n’ont pas à exprimer leur consentement devant le juge. Un tel alignement apporterait une substantielle simplification.
Mme Anne Courrèges : On ne se trouve pas dans le régime classique des autres dons du vivant, pour lesquels on se situe dans des logiques de vérification du consentement. Dans le cas de l’accueil d’embryon, il s’agit vraiment d’un régime d’autorisation extrêmement encadrée, qui, encore une fois, s’inspire du régime de l’adoption. Y compris s’agissant des conditions d’accueil, un certain nombre de justifications doivent être données, qui n’apparaissent pas dans les autres hypothèses du don de gamètes.
Mme Annie Delmont-Koropoulis : Cela n’apparaît pas très logique à partir du moment où il y a un régime pour le don de gamètes, pourquoi ne pas l’appliquer au don d’embryon ? Peut-il y avoir un double don de gamètes ?
Mme Anne Courrèges : Aujourd’hui, non. C’est l’une des questions que nous posons dans le rapport. Aujourd’hui un couple ne peut recevoir de don que de l’un des deux gamètes. L’interdiction du double don de gamètes est-elle encore justifiée ? La question peut être d’autant plus posée, qu’en cas d’accueil d’embryon, deux gamètes sont donnés. C’est une question de cohérence globale du système.
M. Philippe Amiel : Doit-on autoriser ce qu’on ne peut empêcher ?
Mme Anne Courrèges : C’est l’essence même de la loi de bioéthique et le questionnement permanent dans ce domaine. Il est vrai que la France a fait le choix de s’engager très tôt dans l’encadrement général. Si on entre dans une logique de moins-disant éthique, vous trouverez toujours un pays qui autorise quelque chose qui ne l’est pas dans notre pays. En tout cas, cela n’a pas été le choix de la France jusqu’à présent. Le Conseil d’État l’a rappelé avec force ce matin, dans sa conférence de presse.
Parmi les mesures de simplification ou de promotion, nous posons la question de savoir – Françoise Merlet l’a évoqué pour l’accueil d’embryon, mais cela vaut aussi pour le don de gamètes – s’il convient de limiter à ce point le nombre des centres pouvant exercer l’activité. Faut-il maintenir l’interdiction pour les centres privés, dès lors que toutes les garanties sont apportées ? Il s’agit certainement d’une activité particulière, qui n’a pas vocation à devenir une activité lucrative, compte tenu du principe de non-marchandisation des éléments du corps humain.
M. Philippe Amiel : Comment y parvenir ?
Mme Anne Courrèges : Si l’on voulait aller dans ce sens, la véritable question serait celle de l’encadrement. Les centres seraient obligés de respecter les règles, seraient évalués et contrôlés. Si la règle demeure celle qui prévaut aujourd'hui – gratuité modulo le principe de neutralité – ils seraient obligés de la respecter et leurs autorisations pourraient être retirées si tel n’était pas le cas.
M. Philippe Amiel : La levée de l’anonymat ne risque-t-elle pas de diminuer l’offre ?
Mme Anne Courrèges : Il s’agit d’une question compliquée, parce que les références, les points de comparaison dont nous disposons ne sont pas forcément éclairants, dans la mesure où les champs culturels ne sont pas exactement les mêmes et qu’il existe des effets « retard » dans le temps – l’impact immédiat peut différer de l’impact à moyen terme – pouvant conduire à une évolution du profil des donneurs.
En outre, juridiquement, la question de la levée de l'anonymat ne se confond pas avec celle de l’accès aux origines. Plusieurs questions s’enchaînent. Il est très difficile de déterminer aujourd’hui avec certitude l’impact d’une telle mesure, impact dépendant précisément de ce qui serait décidé et dans quel cadre. En tout cas, un travail de communication et de pédagogie s’imposera. Je rappelle, en outre, que le Conseil d’État a souligné la situation des personnes qui ont déjà donné et auxquelles on avait assuré, à l’époque où elles ont donné, qu’il s’agissait d’un don altruiste n’emportant pas de conséquences personnelles.
Mme Annie Delmont-Koropoulis : Les interrogations sont énormes. Ainsi Arthur Kermalvezen a-t-il réussi à retrouver son père biologique.
Mme Anne Courrèges : Grâce aux tests génétiques. Cela soulève la problématique de l’accès aux tests génétiques sur Internet, proposés par des plateformes hébergées à l’étranger, puisque cette activité est illégale en France. Si les tests génétiques permettent ce genre de recherches, encore faut-il qu’un membre de la famille soit entré dans le système. Je ne crois pas que tout le monde puisse aujourd’hui retrouver son donneur de cette façon.
Mme Annie Delmont-Koropoulis : Des arbres généalogiques existent maintenant à l’étranger, du fait de la demande croissante de ce type de tests. Le professeur Stéphane Viville a insisté sur le décalage entre l’engagement pris à l’égard du donneur lui garantissant son anonymat et l’impossibilité de tenir en pratique un tel engagement.
M. Philippe Amiel : Compte tenu des textes de droit européen, je ne vois pas comment on pourrait maintenir la notion d’anonymat.
Mme Anne Courrèges : Pour ce qui concerne les textes internationaux, la question est pendante devant la Cour européenne des droits de l'homme, sachant que le Conseil d'État, pour l’instant, au visa de la Convention européenne de sauvegarde des droits de l’homme et des libertés fondamentales, a jugé la règle existante respectueuse de cette Convention. Nous verrons ce qu’en dira la Cour de Strasbourg. Sans oublier qu’en amont, apparaît aussi le secret du mode de conception : rien n’oblige aujourd’hui les familles à dévoiler le mode de conception, les professionnels jugeant toutefois préférable la levée du secret du mode de conception, sans qu’elle puisse nécessairement s’imposer, notamment pour des questions de vie privée.
Pr Philippe Jonveaux : Ces tests génétiques sont demandés de façon volontaire, par ces personnes, puisqu’on n’a pas la possibilité d’y recourir en France. L’accès à ces tests à l'étranger est subordonné à un interrogatoire préalable qui va servir bien sûr à toutes ces entreprises, puisqu’elles peuvent secondairement revendre des données, même si cela n’est pas signifié au début du processus. On ne dit pas aux personnes qu’on revend ces données de masse. Il est clair qu’on peut aujourd'hui avoir accès à ces données, puisqu’il faut accepter que ses propres données soient ajoutées. Si les personnes l’acceptent, il peut y avoir des recoupements sur un certain nombre d’haplotypes. Ensuite, les personnes doivent donner leur accord pour dévoiler leur arbre généalogique. Des personnes ont vraiment ce goût de retrouver leurs origines. Cela est peut-être moins prégnant en France, mais aux États-Unis, de nombreuses personnes aiment bien disposer de cette information. Il faut donc que deux conditions soient remplies : 1/ la personne a fait un test dont les résultats sont mis sur le site ; 2/ elle donne également ses données généalogiques, ce qui est arrivé dans le cas d’Arthur Kermalvezen qui a réalisé tous ces croisements.
Mme Annie Delmont-Koropoulis : Leur interrogation était de savoir s’ils n’étaient pas demi-frère et demi-sœur, étant nés d’un don de gamète réalisé dans le même centre.
Mme Anne Courrèges : Sur la question de la consanguinité, le Conseil d’État a été très clair : la loi permet l’accès via un médecin, pour des questions de prévention, à des informations non identifiantes mais qui permettent notamment de vérifier la consanguinité.
Mme Annie Delmont-Koropoulis : Les tests génétiques permettent déjà de répondre à cette question.
Mme Anne Courrèges : Les tests génétiques proposés aujourd’hui ne sont pas légaux. Nous le rappelons avec d’autant plus de force, que cela pose quand même le problème de l’accès libre à des données génétiques, motivé par des questions parfois très sérieuses, mais qui le sont beaucoup moins parfois. Même s’agissant de tests génétiques récréatifs, vos données génétiques se retrouvent tout de même dans des bases de données à l’étranger, avec des possibilités d’accès qui ne sont pas vérifiées. Il faut bien comprendre que les données génétiques sont très sensibles et très particulières. Elles sont immuables. Sans céder au déterminisme génétique ou au tout génétique, elles disent beaucoup de choses sur vous et sur votre famille. Pour cette raison, un encadrement existe. En outre, les données génétiques qu’on vous vend vous donneront des informations, dans un certain nombre de cas, trompeuses, dangereuses, et qui peuvent vous conduire à adopter le mauvais comportement. Par exemple, si le résultat d’un test vous considère comme n’étant pas exposé au diabète : si vous mangez très gras, que vous ne faites aucun sport et que vous êtes très sédentaire, il faudra en reparler dans quelques années.
En France, un encadrement soumet la prescription d’un test génétique à un conseil génétique pluridisciplinaire. Outre que les tests en question sont proposés dans un cadre illégal, il faut bien mesurer qu’on ne parle pas de n’importe quelle donnée de santé : il s’agit d’une donnée elle-même tout particulièrement sensible. Il faut bien mesurer la portée de ce dont il est question.
M. Philippe Amiel : Si on s’oriente vers une levée de l’anonymat ou vers la possibilité d’accéder à ses origines, quel pourrait être l’impact sur les questions d’adoption ou d’accouchement sous X, possibilité assez particulière à la France ?
Mme Anne Courrèges : Nous ne sommes pas du tout compétents sur les questions d’adoption, seulement d’assistance médicale à la procréation.
Mme Annie Delmont-Koropoulis : Lors de l’audition du professeur Stéphane Viville, je lui ai parlé de la possibilité de mettre en place un sas permettant de récupérer un certain nombre de données concernant la famille, les risques familiaux du donneur de gamètes, puisqu’on garde un certain temps les données génétiques des donneurs.
Mme Anne Courrèges : Nous n’avons pas eu l’occasion d’échanger sur ce sujet.
Mme Annie Delmont-Koropoulis : Ne serait-il pas logique de penser que si on analyse les données génétiques du donneur, l’enfant né du don puisse accéder à une information utile pour lui.
Mme Anne Courrèges : Aujourd’hui, on ne dispose pas des données génétiques des donneurs. Au mieux, on réalise un caryotype.
Mme Annie Delmont-Koropoulis : Dispose-t-on de la possibilité de conserver cet accès, en cas de maladie, pour l’enfant né de ces gamètes ?
Mme Anne Courrèges : Des dispositions existent, mais il ne s’agit pas de conserver des données génétiques, l’accès aux données génétiques étant très encadré. En outre, cela supposerait de réaliser des tests génétiques dans des hypothèses pour lesquelles ils ne sont pas nécessairement utiles. En revanche, des systèmes de retour d’information sont prévus. S’il apparaît, par exemple, qu’un donneur développe une maladie génétique, l’information pourrait parvenir, par l’intermédiaire du centre d’AMP, jusqu’aux enfants nés du don. Un dispositif de traçabilité existe et l’inverse est vrai. Mais il faut se découvrir atteint d'une maladie génétique. Parfois, l’information peut manquer, mais le dispositif a été mis en place pour assurer une traçabilité et faire en sorte que cette information puisse être donnée à ceux qui en ont besoin.
Mme Annie Delmont-Koropoulis : L’enfant doit avoir accès à tout ce qu’il doit connaître de ses origines.
Mme Anne Courrèges : C’est une question d’une autre nature. Il s’agit ici d’un accès par l’intermédiaire d’un médecin.
Mme Annie Delmont-Koropoulis : Uniquement dans un cadre médical ?
Mme Anne Courrèges : On demeure dans un cadre médical en l’état du droit.
Mme Annie Delmont-Koropoulis : On ne peut pas, par exemple, comme cela avait pu être proposé, disposer d’un questionnaire portant sur la vie du donneur, ses compétences, etc. ?
Mme Anne Courrèges : Vous avez la possibilité en tant que législateur et si vous souhaitiez modifier l’état du droit de prévoir un dispositif qui va de la levée de l’anonymat à l’accès aux origines ou à l’accès à des données non identifiantes, qui peuvent être l'âge, la taille, la couleur des yeux, etc. Toute une gradation dans les dispositifs est envisageable. Il s’agit vraiment d’une question qu’il appartient au législateur de trancher et sur laquelle l’Agence n’a pas à prendre parti.
En tout cas, il faut être très attentif à la question des tests génétiques et bien en mesurer les conséquences.
Mme Annie Delmont-Koropoulis : Le professeur Stéphane Viville considère qu’on ment aux donneurs quand on leur dit qu’il s’agit de dons anonymes.
Mme Anne Courrèges et le Pr Philippe Jonveaux : Aujourd’hui, on ne leur ment pas.
Mme Annie Delmont-Koropoulis : Selon lui, on leur ment, puisque des personnes ont réussi à retrouver leur donneur en passant par Internet.
Mme Anne Courrèges : Il existe une différence entre « des personnes » et « tout le monde ». Aujourd'hui, le don est anonyme. Il se trouve que l’évolution des sciences a fait que certains ont pu avoir accès à des informations, alors même que, théoriquement, on ne peut pas s’autoprescrire des tests génétiques en ligne. Il s’agit toujours du même sujet : des personnes ont pu avoir accès à des informations génétiques auxquelles elles n’auraient pas dû, en principe, avoir accès. N’ayant pas d’indication d’appel, il n’y avait pas d’utilité à la réalisation d’un test.
Mme Annie Delmont-Koropoulis : Le professeur Stéphane Viville prend l’exemple du Cecos de Lille qui a une communication à l’intention des candidats au don mettant justement l’accent sur le fait que le don est anonyme.
Mme Anne Courrèges : C’est la loi. Les Cecos le font. L’Agence dit la même chose dans sa communication, qui s’inscrit nécessairement dans le cadre de la loi actuelle.
L’étude du Conseil d’État fait la différence entre deux questions. La levée de l’anonymat consiste à avoir accès à l’identité du donneur au moment du don. Le Conseil d’État s’est prononcé dans son étude contre la levée de l’anonymat, parce que cela permettrait de choisir son donneur. En revanche, il s’est prononcé, sous réserve de non-rétroactivité, sur l’accès à l’origine à la majorité de l’enfant. Aujourd’hui, une personne qui n’a pas été adoptée peut s’adresser au Conseil national d’accès aux origines personnelles (CNAOP) pour demander l’accès à son « dossier ». Dans son étude, le Conseil d’État précise que cet accès aux origines ne serait possible qu’avec l'accord du donneur, contacté à cette occasion. Tel est l’équilibre proposé par le Conseil d’État.
Sur cet équilibre, tel qu’il est envisagé dans l’étude du Conseil d’État, l’Agence n’a pas à se prononcer. La décision appartient au législateur. La question n’est pas nouvelle – elle avait été discutée à nouveau lors des travaux préparatoires à la loi du 7 juillet 2011. La question de l’anonymat ou non est consubstantielle à la possibilité du don de gamètes. Il appartient au législateur de fixer le point d’équilibre qu’il considère devoir être retenu à un instant T.
Mme Annie Delmont-Koropoulis : Le donneur a une vie qui évolue. Lorsqu’un jeune donneur se marie, sa femme intervient aussi.
Mme Anne Courrèges : Pour en revenir au rapport d’application sur la loi de 2011, cela fait partie des conditions que nous questionnons. Est-il toujours justifié, aujourd'hui, qu’un donneur marié doive demander l’accord de son conjoint ? Nous posons cette question, parce qu’il s’agit, aujourd'hui, d’une condition pour être donneur. Cette condition reste-t-elle d’actualité ou non ? Sachant qu’en outre, compte tenu de la possibilité de donner sans avoir procréé, ils peuvent avoir donné avant de se mettre en couple, le conjoint n’aura donc pas donné son accord au moment où le don a été effectué. L’équilibre général du texte est interrogé par l’évolution de la société.
M. Philippe Amiel : On imagine au moins la nécessité d’une information. Est-il opportun d’aborder ces questions de société dans la loi de bioéthique ? Il convient de dissocier les deux, sinon la sérénité nécessaire pour avancer manquera. On l’a déjà vu à propos du mariage pour tous.
Mme Annie Delmont-Koropoulis : En ce qui concerne l’assistance médicale à la procréation, il n’y a pas eu d’évolution médicale, technique ou scientifique suffisamment importante pour revoir la loi de bioéthique.
Mme Anne Courrèges : Les différentes mesures qui apparaissent dans le rapport de l’Agence, correspondent à des retours de pratiques « du terrain », des demandes qui ont pu être formulées ou des interrogations suscitées par les conditions mises à l’application de la loi. Il est question d’ajustements qui peuvent utiles ou nécessaires.
Mme Annie Delmont-Koropoulis : Il s’agit d’un ajustement.
Mme Anne Courrèges : Encore une fois, nous n’avons pas à nous prononcer sur les questions de société, ni sur l’opportunité du vecteur législatif.
Mme Annie Delmont-Koropoulis : Nous n’avons pas non plus à nous positionner sur les questions sociétales.
Mme Anne Courrèges : Je vous propose d’en venir aux questions de génétique : les diagnostics et la génétique constitutionnelle. Il s’agit d’un domaine à la frontière entre la recherche et la médecine, source de beaucoup de fantasmes, d’espoir mais aussi d’inquiétude, parce que cela interroge notre rapport à l’humain. Les pouvoirs publics ont organisé ces activités, plus tardivement que dans d’autres activités, parce qu’elles sont plus récentes, d’un point de vue scientifique, pour essayer d’apporter des soins qui permettent déjà de soulager, de guérir si possible, ou en tout cas d’accompagner, et toujours dans le respect de l’humain.
J’ai souligné la très grande sensibilité des données génétiques et leur particularité. Il s’agit d’un domaine dans lequel des évolutions majeures sont intervenues ces dernières années, évolutions qui tiennent, à la fois, à la connaissance des gènes des maladies, de leur expression, des maladies génétiques, mais aussi à des innovations technologiques. On peut notamment penser au déploiement de la NGS (new generation sequencing). Nous sommes en situation de disposer, aujourd'hui, d’études de plus en plus approfondies des gènes, dans des délais de plus en plus courts et pour des coûts de moins en moins élevés. De ce fait, de nombreux concepts utilisés jusqu’à présent doivent être interrogés, en particulier toutes les questions qui tournent autour du consentement, de l’information, des données, avec le Big Data. Cela pose aussi les questions du conseil génétique. Comment organiser le conseil génétique face à la masse des informations et face à leur plus grande complexité ? Ces données, extrêmement complexes à interpréter, posent la question des compétences pour y procéder. Beaucoup de questions sont en jeu. S’y ajoute toute la problématique des découvertes incidentes, mais qui dit découverte incidente, dit découverte non seulement pour soi-même, mais aussi découverte incidente dans le cadre d’une information de la parentèle. Beaucoup de questions sont donc « sur la table », du fait de ces différentes évolutions. Elles méritent vraiment que la révision de la loi de bioéthique soit l’occasion de s’interroger à cet égard.
D’autres questions se trouvent à la frontière entre ce qui relève de la génétique somatique et de la génétique constitutionnelle, en particulier avec le développement de la médecine personnalisée. Quand vous soignez un cancer, de plus en plus souvent, des tests compagnons sont proposés et vont conduire à disposer d’informations qui relèvent, en réalité, de la génétique constitutionnelle. À partir de quel moment doit-on apporter des garanties identiques à celles qui encadrent la génétique constitutionnelle ? Toutes ces questions sont aussi « sur la table », de même que l’articulation avec la loi sur la biologie médicale, compte tenu des compétences nécessaires pour interpréter une information génétique complexe.
D’autres sujets peuvent être regardés comme plus périphériques ou plus techniques, même s’ils ont leur importance. Je me permets de signaler que nous avons posé la question de savoir s’il n’y avait pas lieu de poursuivre le chemin engagé par la loi de 2011 à propos de la procédure d’agrément en AMP. En ce qui concerne l’agrément des professionnels en génétique, il serait envisageable de traiter cette question tout simplement au niveau de l’autorisation du laboratoire. Les compétences sont vérifiées à ce stade. Le régime actuel nous paraît témoigner d’une forme de redondance avec les contrôles réalisés par ailleurs.
L’Agence remplit de nombreuses missions, le secteur de la génétique se développant beaucoup. C’est également vrai pour les autres secteurs d’intervention de l’Agence qui sont très dynamiques. Nous préférons nous concentrer sur les domaines pour lesquels nous apportons une valeur ajoutée.
Puisque vous êtes tous deux sénateurs, je rappellerai la problématique de l’examen des caractéristiques génétiques sur les personnes décédées. Le Sénat y a consacré une proposition de loi. Les professionnels sont vraiment confrontés à des situations dans lesquelles la possibilité de réaliser un tel examen des caractéristiques génétiques est même demandée par les familles qui voudraient prendre des mesures de prévention vis-à-vis du reste de la fratrie, éventuellement après une mort subite. La proposition de loi a offert l’opportunité de poser la problématique, d’y réfléchir. Traiter de cette question dans la loi bioéthique permettrait de faire le lien avec la réflexion sur le reste des examens des caractéristiques génétiques. En ce domaine aussi se posent des questions d’information de la parentèle, de possibles découvertes incidentes, d’interrogations sur la nature du consentement.
L’étude du Conseil d’État contient des développements extrêmement intéressants sur ces sujets compliqués. Ce domaine est marqué par des bouleversements techniques majeurs. Cette complexité technique ne doit pas susciter de réticence à les envisager et pour en discuter. Notre défi collectif consiste à être suffisamment pédagogues, afin que les gens en comprennent les enjeux. Dans les États généraux de la bioéthique, ces sujets n’étaient pas beaucoup traités. Leur technicité a peut-être conduit certains à ne pas se sentir autorisés à intervenir à leur propos. Or, ils concernent vraiment chacun d’entre nous. Nous sommes convaincus qu’il est possible d’en donner une explication accessible, en prenant le temps nécessaire, même si le temps de la pédagogie n’est pas toujours suffisamment disponible.
Pour sa part, le thème de la recherche sur l’embryon et les cellules souches embryonnaires avait été au cœur de la précédente révision de la loi de bioéthique. Il avait été très discuté parce que, comme je l’ai dit tout à l’heure, et comme l’a rappelé le Conseil d’État, ce sujet est éminemment législatif. Il recouvre des enjeux éthiques majeurs, avec le statut de l’embryon, regardé comme une personne humaine potentielle. Le législateur depuis 2011 y est revenu à deux reprises :
̶ la première, à la suite de l’adoption d’une proposition de loi sénatoriale qui, en 2013, a conduit à passer d’un régime d’interdiction sauf dérogations à un régime d’autorisation encadrée ;
̶ la seconde, en 2016, sur la question de la recherche biomédicale en assistance médicale à la procréation. Quand il est question de recherches sur l’embryon relevant de l’Agence de la biomédecine, il s’agit de recherche scientifique, c’est-à-dire d’une recherche sur un embryon qui ne sera pas implanté. En revanche, la recherche biomédicale en assistance médicale à la procréation vise à mieux connaître la possibilité de soins sur l’embryon, à améliorer les techniques en ce domaine. Puisqu’il y a bien une gestation, cela relève de l’essai clinique. C’est la raison pour laquelle l’Agence nationale de la sécurité du médicament (ANSM) est compétente. La loi de 2011 avait permis la recherche interventionnelle sur l’embryon, mais en 2013, le législateur avait, non intentionnellement, fait disparaître ce régime, alors qu’il s’agissait de soumettre cette recherche au régime de droit commun de la recherche biomédicale et des essais cliniques. Le législateur a rétabli ce régime sous la responsabilité de l’ANSM, mais avec un avis de l’Agence de la biomédecine et avec des garanties particulières.
La recherche sur l’embryon et les cellules souches embryonnaires humaines date des années 2000. La France est plutôt bien positionnée en ce domaine, qui commence à donner ses premiers fruits. Dans le monde, la recherche sur les cellules souches embryonnaires humaines est active : on doit compter dix-huit essais cliniques aujourd'hui. À son début, la recherche sur l’embryon a compté un certain nombre de projets visant plutôt à dériver des lignées de cellules souches. Aujourd'hui, l’intérêt principal tend à bien comprendre le développement précoce de l’embryon. De nouveaux projets de recherche émergent à cet égard.
Dans le domaine de la recherche sur l’embryon et sur les cellules souches embryonnaires humaines, même s’il ne s’agit pas exactement de la même problématique, on retrouve aujourd'hui deux grands cas de figure, que nous avons illustrés dans notre rapport.
Le premier cas de figure a trait aux problématiques ou aux questionnements relatifs aux conditions d’application de la loi actuelle. Une interrogation porte sur les conditions d’autorisation fixées actuellement par la loi, notamment l’articulation avec les cellules pluripotentes induites (iPSC). Aujourd’hui, les scientifiques insistent sur le fait que la recherche sur les iPSC et la recherche sur les cellules souches embryonnaires humaines (CSEH) ne sont pas antagonistes, mais complémentaires. Ils l’affirment avec constance. Cela conduit donc à s’interroger sur la formulation des conditions mises à l’autorisation des recherches.
Il en est de même pour le champ des autorisations : faut-il maintenir exactement le même régime pour la recherche sur l’embryon et pour la recherche sur les cellules souches embryonnaires humaines, sachant que les enjeux éthiques ne sont pas exactement les mêmes, puisque pour les cellules souches embryonnaires humaines, par définition, l’embryon, a déjà été détruit et, qu’en outre, il n’y a pas de possibilité de revenir à la constitution d’un embryon.
De même, des questions se posent désormais sur le champ des manipulations interdites. Le contexte scientifique qui prévalait en 2011, lors de l’interdiction du clonage thérapeutique, des embryons transgéniques ou chimériques, n’est plus exactement le même qu’aujourd’hui. Certains projets de recherche peuvent conduire à interroger ces concepts et à se demander s’ils s’appliquent ou non à certains types de recherche. L’Agence de la biomédecine exerce ici une lourde responsabilité, heureusement éclairée par son Conseil d'orientation, mais, à la fin, il appartient au juge de trancher, puisque les contentieux sont quasiment systématiques pour ce type de recherches.
Toujours s’agissant de l’application de la loi dans ses termes actuels, nous nous interrogeons sur les types de projets de recherche qui doivent être soumis à autorisation. Des projets portent de plus en plus sur les milieux de culture ou sur le process industriel ou de validation, compte tenu des avancées déjà réalisées.
Le deuxième cas de figure a trait aux innovations et aux bouleversements scientifiques. L’exemple le plus connu est évidemment celui du ciseau moléculaire (CRISPER Cas 9). Cela soulève très clairement la question de l’articulation avec la recherche sur l’embryon.
Pour la recherche clinique, la question ne se pose pas, puisque la convention d’Oviedo et le droit français interdisent les manipulations qui pourraient avoir un effet de transmission à la descendance. Mais certains scientifiques s’interrogent sur la possibilité ou non de le faire en recherche scientifique pure, suivie de la destruction de l'embryon, ne serait-ce que pour valider la méthode.
Dans un contexte d’incertitudes scientifiques, cette question se posera au législateur, car il lui appartient de dire ce qu’il souhaite ou ne souhaite pas : veut-il séquencer l’approche, poser des interdictions absolues ou des interdictions relatives. Il s’agit d’une lourde responsabilité qui lui appartient en propre.
L’autre question a trait à la durée de culture des embryons.
Aujourd’hui, le législateur n’ayant rien dit, il appartiendra donc à l’Agence de la biomédecine, saisie d’un projet de recherche, de se poser la question et de prendre parti, encore une fois, sous le contrôle du juge. Ce n’est pas la situation la plus confortable pour un régulateur. La question se pose effectivement. La limite des sept jours résulte d’un avis du Comité consultatif national d’éthique de 2001, rendu dans un contexte scientifique très différent, puisque, de toute façon, on ne pouvait pas techniquement franchir cette limite. Dans un certain nombre de pays, la question porte sur la fixation d’une limite à treize jours, certaines équipes affirmant qu’elles seraient capables d’aller au-delà. Ces questions sont désormais posées au législateur et ses réponses très attendues.
Mme Annie Delmont-Koropoulis : Un problème se poserait-il si l’on portait la limite de sept à treize jours ?
Mme Anne Courrèges : La limite de sept jours correspond à l’implantation et celle des quatorze jours à la formation du tube neural et à l’individualisation. Ce sont des éléments de la réflexion. Il s’agit d’un questionnement éthique, scientifique et législatif.
Mme Annie Delmont-Koropoulis : Sachant que l’embryon n’est pas destiné à être implanté.
Mme Anne Courrèges : Les chercheurs travaillent aujourd'hui, soit sur l’embryon surnuméraire, dans l’hypothèse où il n’existe plus de projet parental et que le couple a souhaité donner l’embryon à la recherche, soit sur des embryons issus du diagnostic préimplantatoire, qui portent la maladie.
Mme Annie Delmont-Koropoulis : Ils ne donneront pas d’enfant.
Mme Anne Courrèges : Il n’y aura pas de gestation. Il s’agit bien de recherche scientifique. La question est de savoir à quel moment on détruit l’embryon et quelle connaissance on peut espérer acquérir ou pas, si on fait évoluer les choses. Telles sont les questions qui se posent en matière de bioéthique. La question de l’utilité de la recherche n’est pas celle de l’utilitarisme. Il ne faut pas confondre les deux notions. Les notions de bienfaisance, de non-malfaisance, tous les concepts éthiques sont extrêmement importants et guident la réflexion en permanence.
Mme Annie Delmont-Koropoulis : À partir de quel moment considère-t-on qu’il s’agit d’un être humain ?
Mme Anne Courrèges : La question ne se pose pas exactement dans ces termes. L’embryon est une personne humaine potentielle et la recherche sur l’embryon est encadrée de façon spécifique. Ce type de recherche n’aboutira pas à la naissance d’un enfant.
En tout cas, cela fait partie des questions nouvelles, comme les chimères, les gamètes artificiels.
M. Philippe Amiel : Il s’agit d’un débat de spécialistes et de juristes, mais le grand public a son mot à dire.
Mme Anne Courrèges : En tout cas, les lois de bioéthique sont des lois qui font société, ce qui justifie leur méthodologie particulière d’adoption, parce qu’on considère qu’elles concernent tout le monde.
M. Philippe Amiel : Les évêques de France ont un a priori, que l’on peut parfaitement respecter, mais qui est tout de même un a priori sur le caractère sacré de la vie, dès le premier instant.
Mme Anne Courrèges : Encore une fois, il s’agit d’une question sur laquelle l’Agence de la biomédecine n’a pas à se positionner. Il est clair que, parmi les enjeux éthiques, figure bien évidemment, la question de savoir à partir de quel moment on risque de se retrouver dans une situation d’eugénisme.
M. Philippe Amiel : Mais à un moment donné, on aura affaire à une certaine opinion farouchement opposée à toute recherche sur l’embryon et sur les cellules souches embryonnaires.
Mme Annie Delmont-Koropoulis : Jusqu’à présent la loi n’autorisait qu’un délai de sept jours ?
Mme Anne Courrèges : La loi n’est pas intervenue. Le CCNE a rendu un avis en 2001, duquel il ressort, après des discussions manifestement assez nourries, qu’il avait pris le parti d’en rester à la logique pré-implantatoire, l’implantation de l’embryon intervenant à sept jours. Il s’agit d’un avis. S’il n’a pas de valeur juridique autre que la force morale d’un avis du CCNE, rendu en 2001, il sert aujourd'hui de référence. Lors de la précédente révision de la loi bioéthique, le CCNE s’est interrogé sur ce point, mais il a considéré qu’il appartenait au législateur de fixer la durée limite de la culture de l’embryon in vitro. Le législateur n’a pas souhaité le faire alors. Il avait déjà beaucoup à débattre, notamment avec la question du régime d’interdiction versus autorisation de la recherche.
En 2001, le contexte était très particulier : l’Agence de la biomédecine n’existait pas et il n’y avait aucune recherche sur l’embryon en France. En 2010, le CCNE invite le législateur à statuer sur ce sujet, ce que le législateur, pour des raisons qui lui appartiennent, ne fait pas. Encore une fois, jusqu’à présent, la question demeurait théorique, parce que, d’un point de vue scientifique, on ne pouvait pas le faire. Cela n’a pas empêché certains autres pays de se trouver confrontés à la même question « théorique » et d’opter pour une durée de culture in vitro de treize jours. La nouveauté tient au fait qu’une équipe de chercheurs à l’étranger a été en mesure de cultiver l’embryon in vitro jusqu’au treizième jour, en disant qu’elle s’est arrêtée volontairement à ce stade, mais qu’elle aurait pu aller au-delà. Un jour, la question qui pourra se poser éventuellement à l’Agence de la biomédecine est de savoir quel cadre de référence retenir dans le silence de la loi, sachant que si une équipe dépose un projet de recherche qui va au-delà de sept jours, il faudra bien prendre parti sur la question. On doit s’attendre à ce qu’ensuite un recours devant le juge soit engagé et que ce dernier fixe la limite.
Le questionnement consiste donc à savoir si le législateur entend se saisir de cette question et fixer lui-même une limite et, si oui, laquelle. Telle est la question qui vous est soumise.
Mme Annie Delmont-Koropoulis : Qu’estimez-vous souhaitable ?
Mme Anne Courrèges : Dans le rapport de l’Agence, nous avons très clairement fait figurer la durée de culture des embryons parmi les questions susceptibles de se poser, en précisant bien qu’il appartenait au législateur de définir à cet égard ce qui est acceptable ou ce qui ne l’est pas. Je vous renvoie aussi à l’étude du Conseil d’État, qui invite également le législateur à prendre parti.
Mme Annie Delmont-Koropoulis : Quel type de recherches mener entre le septième et le treizième jour et pour quelles avancées ?
M. Samuel Arrabal : Cela permettrait d’observer des stades précoces de développement de l’embryon, ce qui, à ce jour, n’a pas été fait chez l’homme. Il s’agit vraiment d’un aspect cognitif. Le fait de connaître le développement précoce de l’embryon permet ensuite d’acquérir les connaissances pour améliorer l’AMP, pour améliorer la qualité et l’implantation des embryons.
Mme Annie Delmont-Koropoulis : Lors de son audition, le docteur Hervé Chneiweiss a insisté sur l’intérêt d’étudier l’embryon à ce stade, en raison des connaissances importantes que cela apporte.
M. Samuel Arrabal : Il s’agit du stade où s’installent les premiers feuillets et donc les étapes qui permettent les premières différenciations des cellules. Aujourd'hui, on sait grosso modo ce qui se passe, puisqu’on dispose de modèles animaux, à partir desquels on extrapole. Mais cela n’a jamais été observé formellement chez l’humain.
Mme Annie Delmont-Koropoulis : Ces recherches ont-elles déjà été menées à l’étranger ?
M. Samuel Arrabal : Aujourd'hui, deux équipes ont publié, de façon quasi simultanée, l’une au Royaume-Uni, l’autre aux États-Unis, à propos de cultures d’embryons jusqu’à J 13, dans un système très particulier, avec des milieux de culture, des systèmes et des structures tridimensionnelles dans lesquelles il semble qu’ils ont cultivé les embryons un peu plus longtemps. Les embryons supportent mal une culture un peu prolongée. Selon ces articles, au-delà, on commence à voir une certaine déstructuration. Néanmoins les équipes disent qu’il est techniquement tout à fait possible d’aller au-delà. Il n’existe qu’une publication princeps aujourd’hui, dans Science, une par équipe. Il n’existe pas de publications plus récentes. Il s’agissait surtout d’envisager l’aspect technique, l’innovation, le fait d’avoir mis au point cette technique. Il n’y a pas vraiment de connaissances qui ont été décrites.
Mme Annie Delmont-Koropoulis : Ils ont seulement démontré la possibilité d’aller jusqu’à treize jours. Imagine-t-on de possibles progrès pour mieux comprendre des maladies ?
M. Samuel Arrabal : Oui, de la même manière qu’on peut prendre un embryon porteur de la mutation, puisqu’issu du diagnostic préimplantatoire, et étudier l’influence de la mutation sur les stades précoces du développement de l’embryon. Cela permet d’en savoir plus dans la connaissance des maladies génétiques et, éventuellement, d’essayer d’adapter les stratégies de soins. Cela doit faire partie du questionnement éthique.
Mme Anne Courrèges : C’est une réflexion qu’il appartient au législateur de mener, mais la question se pose aujourd'hui. Si la discussion ne se tient pas devant le législateur, elle aura lieu devant le juge, parce qu’une équipe de recherche soumettra très probablement un projet et, que l’Agence l’autorise ou le refuse, le juge sera amené à se prononcer sur cette question. Il est amené à considérer jusqu’à quel point l’appréciation portée respecte l’éthique. Je rappelle que, parmi les conditions légales, il faut que la recherche soit éthique. Le juge sera donc amené à porter une appréciation collégiale sur le caractère éthique de la recherche.
Mme Annie Delmont-Koropoulis : Supposons qu’il accepte, comment justifiera-t-il sa décision ?
Mme Anne Courrèges : Dans le silence de la loi, on se situerait dans le cas de la nécessaire interprétation de la disposition législative prévoyant le respect des principes éthiques par la recherche. L’interprétation du juge porte sur des dispositions qui sont plus ou moins précises. Quand les textes ne le sont pas, le juge est amené à clarifier les choses.
Mme Annie Delmont-Koropoulis : Et la congélation des embryons ?
Mme Anne Courrèges : Les techniques doivent chercher à limiter le nombre d’embryons. D’un point de vue éthique, on ne va pas créer d’embryons pour la recherche, mais d’abord apporter une réponse aux couples qui ont un projet parental. En revanche, le rapport de l’Agence soulève la question du sort des embryons destinés à la recherche, passé un certain délai.
Mme Annie Delmont-Koropoulis : La loi autorise la congélation des embryons et le don d’embryons à la recherche.
Mme Anne Courrèges : Les couples peuvent décider de donner des embryons pour l’accueil à un autre couple, de donner des embryons à la recherche ou peuvent décider la cessation de leur conservation.
Mme Annie Delmont-Koropoulis : Le seul problème philosophique qui peut se poser à nous, en tant que législateur, est de savoir s’il est choquant qu’on puisse cultiver les embryons de sept à treize jours, en sachant qu’ils seront détruits. La loi autorise-t-elle bien la destruction des embryons ?
Mme Anne Courrèges : Les couples peuvent décider que les embryons ne seront pas conservés. Quand les embryons sont donnés à la recherche, aujourd’hui, la loi n’a pas prévu de terme au-delà duquel il est possible de les détruire. En revanche, s’ils sont inclus dans un projet de recherche, cette dernière ne peut pas aller au-delà d'un certain délai pour des raisons éthiques, parce que l’embryon évolue. Cette durée est à fixer, mais l’embryon est détruit à cette occasion.
Mme Annie Delmont-Koropoulis : S’agissant d’un embryon qui, de toute façon, sera détruit, il est possible de prévoir dans la loi qu’il ne peut être utilisé pour la recherche que jusqu’à treize jours.
Mme Anne Courrèges : Cela fait partie des questions qui vous sont posées. Il vous appartient de décider de ce qui est acceptable. En France, les équipes qui font remonter des interrogations posent la question de savoir si elles peuvent aller jusqu’à treize jours. Dans d’autres pays, compte tenu des recherches récentes, c’est la durée de treize jours elle-même qui est réinterrogée.
Mme Annie Delmont-Koropoulis : Pour quelles raisons les équipes étrangères s’interrogent-elles sur la limite des treize jours ?
M. Samuel Arrabal : Pour des raisons de faisabilité technique. Jusqu’à présent, la question était purement théorique, on n’était pas allé au-delà de sept jours. Désormais, il a été démontré qu’on peut aller jusqu’à treize jours. Les deux équipes qui l’ont fait, ont dit, en outre, qu’elles auraient pu aller au-delà, pas forcément beaucoup plus longtemps, parce qu’apparaissait quand même une dégradation, mais en tout cas au-delà de treize jours. La question s’est posée dans ces termes dans les pays concernés, pays qui admettent la recherche jusqu’à treize jours.
Mme Annie Delmont-Koropoulis : Et ce sont des dispositions législatives qui fixent la limite des treize jours dans ces pays ?
Mme Anne Courrèges : Parfois, il s’agit de recommandations scientifiques ou de comités d’éthique. La recherche sur l’embryon est organisée de façon très différente selon les pays.
En France, la procédure d’autorisation de recherche est très encadrée et mise en œuvre avec vigilance par l’Agence de la biomédecine. Nous sommes bien conscients qu’il s’agit d’une recherche aux exigences éthiques fortes. L’Agence dispose d’un collège d’experts qui vérifie la pertinence scientifique du projet. Le Conseil d’orientation, notre instance éthique, intervient et rend des avis très motivés et très complets sur ces sujets. Ensuite, je donne l’autorisation, sachant qu’en plus, le ministre chargé de la recherche et le ministre chargé de la santé peuvent s’y opposer, s’ils considèrent que les principes éthiques y invitent. Ce régime d’autorisation est donc extrêmement encadré, repose sur une procédure qui prévoit plusieurs examens avec un regard à la fois scientifique et éthique. Cela représente du temps pour les équipes de recherche évidemment, mais aussi pour nous.
Mme Annie Delmont-Koropoulis : Seriez-vous obligée de refuser aujourd’hui ?
Mme Anne Courrèges : Sur la question de la durée de culture de l’embryon, à cette heure, nous n’avons pas encore de projet de recherche sur lequel nous ayons eu à nous prononcer.
Mme Annie Delmont-Koropoulis : Je vous remercie.
Audition de M. le Docteur Olivier Caron, généticien, responsable de l’équipe d’oncogénétique de l’Institut Gustave Roussy – Mercredi 11 juillet 2018
Mme Annie Delmont-Koropoulis : Vous êtes responsable de l’équipe d’oncogénétique de l’Institut Gustave Roussy à Villejuif. Vous êtes médecin investigateur dans plusieurs études sur les gènes de prédisposition au cancer du sein ou de l’ovaire.
Dr Olivier Caron : Médecin généticien, je m'occupe de prédisposition au cancer en tant que telle. Il s’agit d’une petite partie de la génétique.
Dans un premier temps, notre travail a historiquement consisté à essayer de comprendre ce qui se passait au sein d’une famille. Pourquoi le sort semblait-il s'acharner sur cette famille avec un nombre de cancers très inhabituel ou à des âges particulièrement jeunes au diagnostic ?
Assez rapidement, on s'est rendu compte qu’une prise en charge pouvait découler de cette connaissance, c'est-à-dire mieux évaluer les risques de cancer pour pouvoir mettre en place un certain nombre de mesures de prévention chez les apparentés de la famille réellement concernés par le risque, plutôt que d'avoir une approche consistant en une même surveillance pour tous, quelle que soit la situation.
Cela permettait et permet toujours de distinguer, au sein d’une famille, entre qui a besoin d'un suivi et qui n'en a pas besoin, malgré l'histoire familiale, pour celui qui n'a pas hérité de la prédisposition en question.
De manière plus récente, l’analyse génétique dite constitutionnelle, avec le patrimoine génétique d'une personne, s'est invitée dans la prise en charge du patient. Il s’agit par exemple de ce qu’on peut appeler la « théranostique ».
Pendant très longtemps, l'analyse génétique a été complexe et longue et ne pouvait concerner qu'une approche par gêne, c'est-à-dire qu'il fallait cibler un gène pour pouvoir aller regarder dedans à la recherche d'une éventuelle anomalie. Désormais – et c'est l'énorme virage pris il y a quelques années maintenant, sur le plan technologique – on a un accès à une information génétique quasiment sans limite. Bien évidemment, cela soulève d'autres défis, le défi actuel n'étant plus d'avoir de l'information génétique mais de savoir l'interpréter et de faire le tri entre ce qui a du sens et ce qui n’en a pas. Cela peut passer, mais pas seulement, par du big data.
Premier point sur lequel il faut insister : on a aujourd’hui l'impression d’un décalage entre, d’un côté, « le terrain » – ce qui est effectivement utile pour le patient et la technologie – et, de l’autre côté, l'encadrement légal. De même, on peut avoir l’impression que l'information a pris le pas sur ce qui est réellement utilisable en pratique courante.
Mme Annie Delmont-Koropoulis : C’est l’impression qui se dégage. Il ne faudrait pas perdre la maîtrise de l’utilisation des données. Qui peut faire quoi ?
Dr Olivier Caron : Et même à la base : que faire ? On va distinguer :
– la validité biologique, c’est-à-dire démontrer que telle variation dans le gène a un impact sur le fonctionnement du gène lui-même ;
– la validité clinique : cette variation dans le gène a-t-elle un effet sur un risque ou sur le développement d'une maladie ? Ce n'est pas toujours le cas. Ce n'est pas systématique, puisqu'on peut avoir des suppléances par d'autres gènes ou par d'autres mécanismes ;
– et l'utilité clinique, ce qu'on appelle aussi « l'actionnabilité » : peut-on faire quelque chose de cette variation du risque sur une éventuelle maladie ?
C’est un long chemin finalement. En tout cas, pour l'instant, le bond technologique qui a eu lieu permet d'avancer sur la validité biologique, pas forcément sur la validité clinique. Ce message est souvent perturbant pour le patient lui-même. Il s’interroge : « pourquoi ne me fait-on pas tout un tas de choses ? Pourquoi n'analyse-t-on pas mon exome – l’ensemble de mon patrimoine génétique codant – voire l'ensemble du patrimoine génétique tout confondu ? » Une des réponses tient en ce qu’en faisant l'analyse du patrimoine génétique d’une personne, on va trouver des dizaines de milliers de variations dont on ne connaîtrait pas forcément l’impact.
Que faire ?
D'un point de vue éthique, il y a toujours les grands principes notamment l'autonomie, la bienfaisance, la non-malfaisance, etc.
L'autonomie commence par un choix du patient. Dans la loi, c’est-à-dire « d’en haut » et selon le sens commun, sans aucun jeu de mots, on considère qu'on ne peut pas aller « regarder » dans les gènes sans que les personnes n’en soient d’accord. Ceci me paraît tout à fait légitime, de même que l’arsenal légal m’apparaît suffisant à cet égard.
Ensuite, il faut un consentement éclairé, par de l'information préalable. Cette information est très importante. Il convient non seulement d'envisager le cas où on trouverait une anomalie, ce qu'on peut attendre de l'utilité du test, la signification de l’absence d’anomalie et le cas de variations dont on connaît moins bien l'impact ou qui auront un impact sur autre chose que ce qu'on aurait pu chercher : c'est toute la notion « d'incidentalome. »
Il s’agit d’un véritable défi. Lorsqu’on se trouvait dans le cas de « lire » uniquement un ou deux gènes, il était assez simple de dire : « on va chercher une anomalie. Si on trouve une anomalie et qu’on en connaît bien les conséquences, on peut vous donner l'information loyale sur ce qu'on va faire si on trouve cette anomalie. »
Désormais, on part un petit peu « dans le flou ». Si on analyse vingt-cinq gènes en même temps, il n’est pas possible de dire en information préalable : « si on trouve une anomalie, on fera ceci ou cela », sinon le patient s’y perd assez rapidement et on le comprend d'ailleurs. Ce ne serait pas matériellement faisable.
S’agissant de cette information, un premier écueil tient au fait que le patient lui-même peut être tenté d'accéder, seul, à l'information génétique avec les tests commerciaux ou par Internet, etc. De ce point de vue, un renfort, peut-être une clarification légale seraient-ils possibles sur le fait que la commercialisation est interdite en France et qu’on ne peut pas faire ces tests, même si on dispose d’une prescription médicale de son médecin traitant. Ce n'est pas le médecin traitant qui va donner l'information. Nous nous sentons quelque peu démunis lorsque des personnes viennent nous consulter avec des résultats de ce type.
Mme Annie Delmont-Koropoulis : Qui ne sont pas forcément clairs.
Dr Olivier Caron : Il y a de tout. Il y a de véritables charlatans qui ne font rien du tout et renvoient n'importe quoi en guise de résultats. Il y a aussi des entreprises qui font sérieusement des analyses, suivant des techniques qui ont peut-être leurs limites, mais qui veulent dire quelque chose sur le plan biologique.
Ce qui pêche toujours, c'est l'interprétation ultérieure et ce que peut en comprendre un patient. Par exemple, j’ai rencontré un patient dont l’analyse mettait en évidence une variation associée, au sens statistique du terme, à une augmentation du risque de dégénérescence maculaire liée à l'âge. Cela était vrai, mais le risque associé augmentait peut-être de quelques pour cent la probabilité de développer une déchéance maculaire liée à l’âge. Cet homme de trente-cinq ans en était complètement perturbé. Il avait consulté trois ophtalmologistes et faisait un examen du fond de l’œil tous les six mois. Clairement, il y a là quelque chose « qui ne va pas. » Il faut manifestement protéger le citoyen.
Dans la mesure où désormais il peut être nécessaire d'avoir une analyse génétique constitutionnelle du patrimoine génétique d'une personne pour traiter une maladie, donc plutôt en lien avec une anomalie tumorale par exemple dans le champ du cancer, cette demande d’information peut venir aujourd’hui d’un oncologue qui doit utiliser un résultat, ou, souvent, du patient lui-même complètement « perdu » lorsqu’on parle de gènes.
Pour ces tests, dits « théranostiques », dans le cas des cancers de l'ovaire, un médicament a obtenu une autorisation de mise sur le marché en fonction du résultat de tests constitutionnels. Pour le moment, nous avons pu prendre en charge toutes les patientes qui avaient besoin de cette information pour guider leur traitement. Si les indications devaient se multiplier, serait-on capable de mettre un généticien derrière chaque oncologue et derrière chaque patient qui aurait besoin d'une analyse ? Cela va forcément devenir très compliqué.
Mme Annie Delmont-Koropoulis : Les oncologues sont-ils au courant de ces travaux ?
Dr Olivier Caron : Oui. Des circuits sont établis. De toute façon, les patients ont été de tout temps adressés en consultation génétique par nos confrères, il est rare qu’ils soient directement venus de leur propre chef. En cancérologie, les chirurgiens, les oncologues, les radiothérapeutes nous adressent le plus souvent les patients. Ces circuits existent et fonctionnent bien.
Il est sûr que si l’on se trouve dans une situation où la réalisation du test génétique est amorcée par un spécialiste, quel qu'il soit, cette notion d'information préalable du patient doit demeurer, avec des nuances, parce qu’entre aussi en ligne de compte la probabilité de trouver une anomalie.
Jusqu'à présent nous suivions, dans nos consultations, des critères d'analyse extrêmement stricts, essentiellement pour des questions de « rentabilité » de la démarche. Un test génétique n'apportait une information que si on trouvait une anomalie. L'utilité du test, sur le plan « pratico-pratique », reposait sur la probabilité de trouver une anomalie et si on ne trouvait pas d'anomalie, le test était considéré comme non contributif. C’est encore le cas. Cette approche était notamment conditionnée par les capacités limitées, sur le plan technologique. Si on demandait à un laboratoire de faire une analyse, celui-ci hiérarchisait les analyses pour lesquelles il se considérait comme le plus pertinent. S’il n’avait pas d'indication ou si la probabilité de trouver une anomalie était trop basse, on ne réalisait pas l'analyse aussitôt et on la mettait « dans la file d'attente ». Cela pouvait durer très longtemps.
Désormais, le paradigme a quelque peu changé. La démarche de l'oncologue est : « s'il y a une anomalie, je vais faire ceci, s'il n'y a pas d'anomalie, je vais faire cela ». Dans tous les cas, le résultat va donc être pertinent, peu importe la probabilité de trouver une anomalie. Il s’agit d’un très grand changement pour nous. L'utilité du test ne sera pas la même ni l'utilisation du résultat. Cela nous conduira à nous interroger sur notre organisation actuelle et la meilleure façon de répondre à cette nouvelle approche.
On ne pourra pas répondre à ces besoins croissants, et dont on ne voit d'ailleurs pas les limites, sans une extension de l'organisation actuelle, à savoir, en France, de l’ordre de 200 points de consultation de généticiens ou, en tout cas, de personnes formées à la génétique ou qui ont l'habitude de donner une information consensuelle adaptée à la situation. Si on doit prendre en charge plusieurs dizaines de milliers de cas supplémentaires par an, cela ne sera pas possible ainsi.
Mme Annie Delmont-Koropoulis : Une agence comme l’Agence de la biomédecine ?
Dr Olivier Caron : Nous croyons au réseau, c'est-à-dire qu'à un échelon à définir – ce peut être au niveau local ou régional – tout médecin qui aurait besoin d'une information génétique soit capable et ait un minimum de formation pour transmettre les éléments suffisants pour la réalisation du test et qu’en aval, la gestion du résultat soit faite dans de bonnes conditions. Cela signifie être en contact étroit avec des équipes de génétique dont pourraient dépendre de nombreux oncologues. Il est vrai qu’en cas de probabilité très faible de trouver une anomalie, notre information standard peut n’être pas adaptée. Si quelqu'un a un pour cent de probabilités qu'on trouve une anomalie, faut-il vraiment passer quarante-cinq minutes à lui expliquer ce qui sera fait pour sa famille en cas de découverte d’une anomalie ? Cela peut être un peu contre-productif.
Mme Annie Delmont-Koropoulis : Avez-vous l'impression qu’actuellement on n’encadre pas suffisamment ces nouvelles technologies et leur impact ?
Dr Olivier Caron : Probablement. Jusqu’à présent, la loi met de toute façon de côté les analyses dites somatiques et ne vise que les tests constitutionnels. Désormais, il existe une convergence entre le somatique tumoral et le constitutionnel. Au niveau international, on considère qu’il y a un bénéfice à ce qu’une personne ait une analyse génétique large de sa tumeur, voire un exome de sa tumeur, parce que cela permet de déterminer des cibles thérapeutiques et d'orienter le patient vers le bon traitement.
Techniquement, c’est quasiment infaisable sans faire l'analyse du patrimoine génétique constitutionnel, donc forcément il y a une convergence entre les deux.
Autant l'analyse constitutionnelle est très encadrée, avec des autorisations à la fois des laboratoires, des praticiens qui signent les résultats. Autant sur le plan tumoral, l’encadrement est celui de la biologie habituelle, sans qu'il y ait d'autre garde-fou.
Mme Annie Delmont-Koropoulis : Dans ce cas, un intérêt s’attacherait-il à adapter l’encadrement législatif à cette nouvelle approche ?
Dr Olivier Caron : À mon sens, oui. Même la notion de consentement. Le consentement – le document formel écrit et rempli par le patient, à l'issue de son information et après réflexion, laquelle est souvent virtuelle car le consentement est souvent signé à la fin de la consultation – est requis pour une analyse constitutionnelle, il ne l'est pas pour une analyse tumorale. Or, fréquemment, une analyse tumorale, même sans analyser tout de suite ou en parallèle le patrimoine génétique constitutionnel, peut être assez prédictive de la présence d'une prédisposition, par exemple. Finalement il semble quelque peu « byzantin » d'avoir une information tumorale qui peut être obtenue un peu hors contexte et d’avoir un carcan pour procéder à une analyse sur le plan constitutionnel. Il y a quelque chose à préciser dans la loi. Faut-il un consentement systématique pour les analystes tumorales ? Pourquoi pas.
D'un point de vue pratique, cela pourra vous paraître étrange, mais je me méfie un peu du consentement automatique, systématique parce que « trop de consentement tue le consentement ». S’il s’agit simplement de prévoir une case de plus à cocher et à signer, la signature sera donnée sans aucun problème.
Mme Annie Delmont-Koropopulis : On peut quand même poser la question au moment du consentement à la réalisation d’une analyse constitutionnelle.
Dr Olivier Caron : Oui. Mais je pensais plutôt au cas d’un patient qui serait pris en charge en oncologie. L’oncologue a besoin du résultat d'une analyse tumorale plus ou moins large. Aujourd'hui il n'y a pas besoin de consentement. Faut-il en rajouter un pour que l'analyse tumorale soit faite ? Il faut que ce soit un vrai consentement éclairé. Cela signifie donner une information minimale préalable, sinon, en pratique, on sait très bien comment cela se passe : « le patient peut signer absolument tout ce qu'on veut ». À titre personnel, j'attache beaucoup plus d’importance à l’information que je peux donner qu’à la signature, en tant que telle, du document : le patient, de toute façon, signera ce qu'on lui présentera.
Mme Annie Delmont-Koropoulis : De même, faut-il avertir la parentèle ?
Dr Olivier Caron : Il s’agit d’un point qui est assez clair dans la loi actuelle, qu'il faut probablement remanier, parce que « sur le terrain », c'est assez compliqué à mettre en place. L’idée – et c'est aussi un principe éthique – est qu’une information utile et qui peut contribuer à l'amélioration de la santé doit être portée à la connaissance de ceux qui en ont vraiment besoin. Au sein d'une famille, ce seront les apparentés. De tout temps, dès les premières lois de bioéthique, il existait une sorte de charge morale du patient qui se sait porteur d’une anomalie d’informer ses proches de leur possibilité de faire un test ciblé sur cette anomalie.
Mme Annie Delmont-Koropoulis : Comme pour le cancer de l’intestin. C’était purement moral. À partir du moment où le médecin diagnostiquait un cancer chez un patient, il lui disait de prévenir autour de lui. Cela ne figurait pas dans la loi. Au bon vouloir de chacun.
Dr Olivier Caron : Cela fonctionne effectivement ainsi dans l'écrasante majorité des cas et cela fait partie de l'information préalable. Lorsqu’on explique l’utilité et la raison de procéder au test, cette dimension familiale est de toute façon présente : s’il apparaît une anomalie, l’identification de cette information génétique donnera la possibilité à ceux qui le souhaitent de faire des tests. Il s’agit souvent de l’un des moteurs de motivation des patients, qui le font pour eux mais aussi pour leur famille.
Mme Annie Delmont-Koropoulis : Mais il faut recueillir le consentement pour l’information.
Dr Olivier Caron : Quel consentement ?
Mme Annie Delmont-Koropoulis : Celui du patient qui fait le test.
Dr Olivier Caron : Le patient va signer son consentement pour sa propre analyse, et si on trouve une anomalie, à ce moment-là, il a la charge d'en parler à ses frères et sœurs, à ses enfants. Cela figure dans la loi. En outre, la loi prévoit que le patient a le droit de ne pas savoir, en application du principe d'autonomie. Il peut demander à n’être pas mis au courant. En revanche, on va organiser l'information de ses proches. Cela figure aussi dans la loi. À titre personnel, je ne l’ai jamais rencontré. Tous les patients qui font des tests viennent chercher leurs résultats, sauf à de très rares exceptions et je ne me suis jamais trouvé dans le cas où on aurait trouvé quelque chose d'utile pour la famille. Mais il est vrai que cela peut arriver.
En dehors de tels cas, si le patient refuse, pour toutes sortes de raisons, de transmettre l'information à ses frères et sœurs et à ses enfants, le médecin généticien peut être délégué pour le faire, suivant une procédure assez précise et très lourde d'ailleurs, puisque, selon la loi, il faut anticiper avant de prescrire le test, donc très en amont – on ne sait même pas s’il y aura une anomalie de découverte – on doit savoir qui le patient devra prévenir, on doit noter dans le dossier médical, les identités de ces personnes, et, si le patient refuse d’informer, on va lui demander de nous transmettre les coordonnées de toutes les personnes à prévenir.
Mme Annie Delmont-Koropoulis : Quelles sont les motivations d’un tel refus ?
Dr Olivier Caron : Il peut s’agir de raisons purement psychologiques dans le cas où le patient se dit : « je ne saurai pas comment mener ce genre de discussions ». C’est assez fréquent. Il s’agit d’une réaction normale et humaine. Nous arrivons à accompagner le patient, parfois en faisant appel à des psychologues, qui sont souvent sollicités pour une question de communication familiale tout simplement. Cela rassure beaucoup de patients et, finalement, l'information se transmet. D’autant plus qu'on ne lui demande pas forcément de contacter cinquante personnes dans sa famille. C’est souvent par ricochet ou de proche en proche. On va plutôt en parler à l'enfant qui, lui, n'aura pas autant de scrupule à en parler à ses oncles et tantes. On arrive à s'en sortir le plus souvent.
L’autre situation est celle où le patient dit : « je suis fâché à mort, au sens strict, avec ma famille, je ne lèverai pas le petit doigt. »
Mme Annie Delmont-Koropoulis : Et je ne veux pas qu'on leur dise.
Dr Olivier Caron : La loi prévoit qu’en cas de refus du patient de transmettre l'information, ce refus est noté dans le dossier et cela s’arrête là. Si le patient accepte tout de même qu’on le dise à sa place, il lui est demandé de donner les adresses nécessaires pour le faire. S’il n’a pas envie de les donner, il ne les donnera pas et nous n'avons absolument pas les moyens d'investigation pour aller rechercher les adresses des uns et des autres. Cela pose aussi un problème de responsabilité, d'un point de vue strictement légal. Admettons que le patient « joue le jeu » et nous donne les adresses. Que fait-on si l’adresse est fausse ou n'est pas la bonne adresse ? Ce n’est pas clair non plus.
Mme Annie Delmont-Koropoulis : Être détenteur d'un secret que l’on doit transmettre et ne pas pouvoir disposer des moyens de le faire, cela doit être difficile.
Dr Olivier Caron : Cela m'est arrivé extrêmement rarement. Dans les quatre dernières années, il a dû m’arriver deux fois de ne pas pouvoir convaincre des patients de faire passer l'information. Dans un cas, il n’y a eu aucune suite, c'est-à-dire qu'on m’a donné des adresses, j'ai posté deux lettres, qui sont restées sans suite. Dans les textes d’application de la loi, il est prévu que l’envoi soit effectué en recommandé avec accusé de réception et il est donné un exemple de courrier. Cet exemple est plus anxiogène qu’autre chose, parce qu’il ne faut pas aborder le champ d'application du test. Il faut juste dire : « venez nous voir ». C’est sans doute quelque peu stressant pour le destinataire, parce qu'on « tourne autour du pot » : « je ne vous connais pas, vous ne me connaissez pas, mais je dois vous dire quelque chose de très important, prenez rendez-vous ». Et vous recevez cela par recommandé chez vous. Je pense qu'il y a mieux comme entrée en matière avec le patient.
Il y a sans doute moyen d'alléger les formalités administratives, par exemple noter simplement les noms ou désigner peut-être simplement les premiers degrés, sans mettre les noms, prénoms, etc. dans le dossier médical, parce que cela n’est jamais fait à ma connaissance.
Mme Annie Delmont-Koropoulis : À partir du moment où vous faites une analyse génétique, le patient devrait accepter de faire un arbre généalogique.
Dr Olivier Caron : Cela se fait effectivement. Dans le compte rendu de la première consultation où le test est proposé, le patient informé et son consentement recueilli, pour essayer d'être au maximum « dans les clous », il lui est indiqué qu’en cas d'identification d'une mutation, il informera ses apparentés au premier degré. Il lui est également expliqué la notion de tests en cascade. Il y a moyen d'alléger la procédure en ce qui concerne ce qui doit figurer dans le dossier au départ. L'information de la parentèle doit effectivement faire partie des points abordés en amont, avant le test. Avant de pouvoir prescrire un test, on peut insister sur l’importance d’avoir informé sur ce point, sur la nécessité, en cas de problème, de prévenir et d’y revenir seulement dans le cas où le patient refuse complètement de passer l'information. Il faut alors prévoir effectivement une procédure d'exception. Il est probablement plus simple de laisser le médecin généticien apprécier le niveau d'information qu’il va transmettre. Au minimum, il faut prévoir d'envoyer un courrier, un peu plus circonstancié pour que le destinataire ait au moins une idée de ce dont il s’agit, qu’il est question non de maladies neuro-dégénératives ou quoi que ce soit, mais de cancer. Nous disposons de documents que nous utilisons dans chaque cas d’anomalie. Nous conseillons au patient d’en parler à sa famille et nous lui remettons des documents d'information qui sont destinés aux apparentés. Cela a toujours été bien perçu.
Mme Annie Delmont-Koropoulis : N’avez-vous pas rencontré des patients qui se sont adressés à vous en disant : « mon père avait telle maladie… » ?
Dr Olivier Caron : Non, nous n’avons pas encore eu cet effet, malgré les milliers de consultations. Nous rencontrons souvent des situations de cancer du sein chez une jeune femme dont la mère elle-même avait eu un cancer du sein, jeune. Souvent la patiente nous dit : « je ne sais pas si ma mère, à l'époque, avait fait des tests génétiques ». Nous expliquons qu’à l’époque, par exemple en 1985, cela n’était pas du tout la pratique, que les choses se sont mises en place bien après et qu’encore maintenant elles se mettent en place.
Mme Annie Delmont-Koropoulis : Un jour ou l’autre on y arrivera. Dans un autre domaine, on constate maintenant des « levées de boucliers » pour avoir accès aux origines, en cas d’assistance médicale à la procréation avec don de gamètes.
Dr Olivier Caron : Dans les contributions aux états généraux de la bioéthique, est apparue la notion de « droit de connaître son génome ». C’est une notion que je ne connaissais pas. Stricto sensu, son génome peut être corrélé à l’hérédité.
Mme Annie Delmont-Koropoulis : Si un membre de la famille est atteint d’une maladie héréditaire, un jour ou l’autre les enfants vont se rebeller et dire : « vous ne nous avez pas prévenus alors que vous aviez l’information ».
Dr Olivier Caron : C’est l'esprit de l’obligation d’informer la parentèle, c'est-à-dire prouver finalement qu’on avait fait tout ce qui était en notre pouvoir pour faire passer l'information. Je ne suis pas sûr que ce soit efficace sur le terrain. C'est un point important.
Mme Annie Delmont-Koropoulis : Cela évoluera en fonction des avancées de la génétique et de son utilisation de façon plus courante.
Dr Olivier Caron : En termes d'information, à partir des résultats, il y a tout ce qui a trait à la notion « d'incidentalome » qui effectivement aujourd'hui ne nous concerne pas trop, puisque nous en sommes encore à des analyses restreintes à quelques gènes. Mais, dans les années qui viennent, il s’agira d’analyses beaucoup plus larges
Mme Annie Delmont-Koropoulis : Des cartographies.
Dr Olivier Caron : Oui, et même technologiquement ou d'un strict point de vue de contrôle des coûts, il sera plus simple d'avoir une analyse génétique identique, quelles que soient les indications, parce qu'on pourra mutualiser les analyses.
À l’heure actuelle, la loi exige de discuter en amont des possibilités de découvertes non sollicitées ou inattendues. Cela me paraît souhaitable. Pour le consentement, il est dit que le patient doit accepter ou s'opposer à la révélation d'une information qui ne concernerait pas la pathologie qui était envisagée, par exemple si on suspecte une prédisposition au cancer et que l'on trouve quelque chose qui a un impact, par exemple, sur les risques de troubles du rythme cardiaque. Nous posons la question bien sûr. La réponse est toujours à cent pour cent oui. Mais, surtout, cela dépend de la façon de poser la question. Si face à un patient, on part du principe que ce qu'on trouve comme incidentalome suppose une variation actionnable, il faudra définir ce que recouvre « l’actionnabilité ».
Mme Annie Delmont-Koropoulis : Vous disposez d’une thérapeutique ou non.
Dr Olivier Caron : Si on dit aux patients : « j'ai quelque chose de très important à vous dire, voulez-vous que je vous le dise ou non ? », que peut répondre le patient ? C'est une fausse question pour moi. Que dans le consentement, on doive cocher oui ou non en réponse à cette question est une sorte d'aberration. Dans les arrêtés sur les bonnes pratiques, on en est arrivé à ce niveau de détail.
Auparavant, un médecin savait « se débrouiller » avec son patient et, dans le colloque singulier, faire passer les informations en fonction du contexte. En tout cas, obliger à ce que la question soit posée dans le consentement me paraît discutable. À la limite, qu’il sache que cela puisse exister suffit pour la signature du consentement. Exiger plus me paraît discutable, parce que cela ne correspond ni aux attentes, en termes de santé, sur le plan de la prévention, ni aux attentes du patient lui-même. Pendant très longtemps le patient que l’on recevait au début des années 2000, était persuadé qu'on allait lui révéler son avenir et regarder tout ce qu'il avait dans son patrimoine génétique, lui dire tout ce qui n’allait pas et tout ce qu'il aurait à faire. Nous avons pris beaucoup de temps, avec chaque patient, pour lui expliquer que l’on avait juste regardé et répondu à quelques questions, sur un champ très particulier.
Aujourd’hui on a parfois l’impression que c’était le patient d’alors qui avait raison et qu’on va pouvoir lui donner quelques informations qui pourraient lui être utiles. Mais cela peut être une illusion, pour le patient également, de se dire : « j'ai fait une sorte de check-up génétique, il n'y a rien eu de particulier donc je n’ai rien à faire. » Cela peut dissuader le patient, parce que, dans l'absolu, on peut – et c'est la raison pour laquelle je reviens sur la notion d'actionnabilité – tout à fait être d'accord pour se dire que s’il s’agit d’un risque de cancer ou s’il s’agit d’un risque de trouble du rythme, ce risque pourra être pris en compte pour agir. S’il s’agit de maladies neuro-dégénératives, cela devient plus compliqué. Je n’entre même pas dans la prise en compte de la temporalité : peut-être à un moment donné, cela pourrait-il être utile pour le patient. C'est encore plus compliqué.
Mme Annie Delmont-Koropoulis : Au Sénat, nous avons travaillé récemment sur la possibilité d’étudier le patrimoine génétique d’une personne décédée.
Dr Olivier Caron : Oui. Il s’agit d’un aspect qui, au quotidien, nous servirait beaucoup. Il est assez fréquent qu’une personne indemne de cancer vienne nous voir pour un test génétique. Comme toujours, pour qu’un tel test soit pertinent, il faut une anomalie. Quand on est en charge d'une famille, lors de la première rencontre, on va initier un test génétique chez la personne chez laquelle existe le plus de probabilité de trouver l'anomalie, si elle existe. Il s’agira d’une personne atteinte de cancer, idéalement la personne la plus jeune, parce que le cancer le plus suspect d'entrer dans un cas de prédisposition. Si ce test est négatif, on informe sur l’impossibilité de s’aider, aujourd’hui, de l'outil génétique.
Lorsque toutes les personnes sont décédées, on peut se poser la question du test chez la personne indemne, que l'on a en face de soi, en tenant compte du fait que les prédispositions ne seront peut-être pas nécessairement au maximum. Elles se transmettent une fois sur deux au premier degré de la parenté de ceux qui ont eu des cancers. On divise donc par deux la probabilité de trouver une anomalie qui n’était pas au départ très élevée. Le test est donc déjà moins pertinent. Si on ne trouve pas d'anomalie, on ne sait pas si c'est en raison d’une absence d'anomalie dans la famille ou s’il y en avait une, sans que la personne en question n'en ait hérité. En termes d'évaluation des risques, « on revient à la case départ ».
Mme Annie Delmont-Koropoulis : D’où la nécessité de rechercher le génome de la personne qui est décédée.
Dr Olivier Caron : Absolument. Cela donne au moins la possibilité de trouver une anomalie chez cette personne-là et, à ce moment-là, les tests qu’on proposera aux apparentés indemnes seront toujours pertinents, qu’ils aient hérité ou non de la prédisposition familiale. C’était inenvisageable d'un point de vue technologique jusqu'à récemment.
Avec les progrès des analyses tumorales, on peut également faire une analyse extrêmement utile si on a la possibilité d'accéder aux tissus tumoraux archivés en allant très au-delà d’un lien de filiation, d'une mutation dans un gène. Certains aspects de la tumeur n'étaient quasiment jamais recherchés au moment du diagnostic et peuvent être le reflet indirect d'une prédisposition. Cela peut vraiment guider notre prise en charge. Par exemple, en cas de cancer du colon à quarante-cinq ans, et la personne étant décédée à cet âge-là, par principe, la surveillance devrait être la suivante : à quarante ans, les coloscopies seront nécessaires tous les trois à cinq ans. En revanche, si la tumeur présente un certain aspect, les coloscopies seront nécessaires tous les deux ans et devront intervenir beaucoup plus tôt. Cela a vraiment une influence directe. Pouvoir le faire est une bonne chose. Qu’a-t-il été décidé quant à la prise en charge financière ? À qui facturer ou qui paye finalement ?
Mme Annie Delmont-Koropoulis : La proposition de loi n’est pas encore inscrite à l’ordre du jour de l’Assemblée nationale. Nous avions demandé qu’il y ait une prise en charge.
Dr Olivier Caron : C’est souvent la question, car il s’agit d’un frein sur le plan pratique. Le bloc qui va être archivé dans un laboratoire privé nécessitera des frais de sortie de bloc, même si l'analyse est faite sur des plateformes authentifiées.
Mme Annie Delmont-Koropoulis : La proposition de loi a été adoptée à l’unanimité au Sénat.
Dr Olivier Caron : C'est une bonne chose. Il en va de même – c'est connexe, même si ce n'est pas tout à fait sur le même plan – en termes d'accès au dossier des apparentés. Pour évaluer les risques de cancer, on a besoin de savoir ce qui s'est réellement passé, si une femme me dit : « ma mère est décédée d'un cancer gynécologique à cinquante ans », cela peut recouvrir beaucoup de situations différentes.
Mme Annie Delmont-Koropoulis : La proposition de loi portait sur les analyses, non sur l’accès au dossier.
Dr Olivier Caron : L’accès au dossier est également très important. Il existe une procédure, que l’on utilise finalement, la procédure d'accès au dossier du particulier ou de l'ayant-droit. Dans la loi de 2002, on avait le droit d'accéder au dossier pour établir les causes du décès. On se situe toujours un peu « à la limite », parce qu’on ne recherche pas toujours les causes du décès et on n’entre pas exactement dans ces cas-là. En outre, la question de la facturation et des lourdeurs administratives se pose. Un directeur d'hôpital refuse l’accès au dossier, parce que vous n'êtes pas dans le cadre de la loi. Il a raison, mais franchement, je pense que ce n'était pas forcément identifié.
Mme Annie Delmont-Koropoulis : Souhaitez-vous attirer notre attention sur d’autres aspects ?
Dr Olivier Caron : Au sein du groupe génétique et cancer de la Fédération Unicancer, nous avons réfléchi à des points très génériques, comme la sécurité des données, puisque, nous allons forcément générer de nombreuses données si on se dirige vers une centralisation des analyses dans les plateformes France médecine génomique. On se trouve dans un cas de non-malfaisance, c'est-à-dire que le test génétique ou une analyse génétique, quels qu’ils soient, ne portent pas préjudice au patient.
Mme Annie Delmont-Koropoulis : J’ai travaillé sur la question des données agrégées et des données anonymisées. Les sociétés d’assurance malheureusement dans le cas de l’oncologie ont déjà accès aux données agrégées anonymisées. Quand on considère que pour compléter le remboursement des patients, ces sociétés ont également accès aux données non anonymisées, elles peuvent très bien « recouper » toutes les données et avoir accès à toutes les données non anonymisées, c’est-à-dire, par exemple dans le cas d'un patient traité en oncologie, de connaître, par recoupement, la totalité du dossier du patient. Cela va changer aussi la prise en charge, parce que ces sociétés sont tout à fait capables de relever leurs tarifs et aussi de partager ces données avec les banquiers, les banques ont leurs propres assurances. Le droit à l’oubli n’est pas près d’exister.
Dr Olivier Caron : C’est une question qui nous est souvent posée : comment peut-on mettre un résultat de génétique dans un dossier médical ? Sur le plan pratique, il est indispensable que mes collègues d'oncologie ou que le chirurgien au sein de mon établissement, sache que Madame Untel est porteuse d'une anomalie du gène BRCA 1, parce que cela va influencer son traitement. D’un autre côté, si vous me dites que l'assureur a accès aux données, c’est effectivement très dangereux, si demain on dispose des données d’exome stockées – l’exome, par définition, n'est pas anonymysable, puisqu'il est unique. Je n'ai pas de solution technique, mais il existe un réel danger.
Mme Annie Delmont-Koropoulis : La loi de bioéthique doit s’attacher à la sécurité des données anonymisées.
Dr Olivier Caron : C'est une préoccupation du citoyen. Cette question est très régulièrement posée, pas tellement par ceux qui ont souffert d’un cancer, parce qu’ils expérimentent malheureusement la difficulté d’être assurés en ayant un antécédent de cancer qui ne peut pas être caché. Ce sont les personnes indemnes, qui font des tests dans les familles où il existe des prédispositions. Nous disons à ces patients : « la loi est tout de même vraiment de votre côté ». Cela est vrai : un assureur n'a pas le droit de poser de questions, etc. C'est très clair, et on leur cite les dispositions en cause. Maintenant, s’il y a une absence d'étanchéité des dossiers médicaux et que cela peut se passer à l'insu de tout le monde, parce que c'est un accès informatique, il est sûr que cela va devenir très compliqué.
Mme Annie Delmont-Koropoulis : À partir du moment où l'assureur va savoir que le père, la mère etc. ont eu un cancer et que la personne elle-même a fait des recherches dans ce sens, il ne manquera pas d’en tirer les conséquences.
Dr Olivier Caron : C'est un des plus importants défis. Mon cheval de bataille et celui de nombre de mes confrères est vraiment l'information. Il convient de faire en sorte qu’elle soit adaptée à la situation. Il convient de « mettre à plat » tous les fantasmes autour de ces tests. Ils ne vont pas prédire l'avenir, ni répondre à toutes les questions que se posent les gens, mais ils vont apporter quelque chose. Il faut être très clair sur ce point.
Il faut trouver un dispositif adapté au volume des tests et des données, qui sera sans commune mesure avec ce que l'on gère à l'heure actuelle, et que ce dispositif garantisse en outre la sécurité des données.
Mme Annie Delmont-Koropoulis : Ce n’est pas le cas pour l’instant, puisque les députés de la majorité ont autorisé les compagnies d’assurances à avoir accès aux données anonymisées agrégées, sachant qu’on en dénombre des milliards. C’est un réel danger.
Dr Olivier Caron : Ces données ne concernent-elles que les pathologies ? Les données relatives à quelqu'un d'indemne qui a un dossier informatisé dans un hôpital sont-elles susceptibles d'être versées ?
Mme Annie Delmont-Koropoulis : De toute façon, les données se trouvent dans des plateformes qui sont certainement sécurisées. Mais y a-t-il eu un remboursement de sécurité sociale ?
Dr Olivier Caron : Non, pour l’instant cela relève du référentiel des actions innovantes hors nomenclature (RIHN). Ce n'est pas directement la sécurité sociale, c'est un autre système. Bien sûr, il existe certainement quelque part un tableau et un code avec un nom en regard.
Mme Annie Delmont-Koropoulis : Il existe un tableau chez les laboratoires qui procèdent à l’analyse.
Dr Olivier Caron : Oui. Il existe même deux tableaux : l'établissement prescripteur déclare un certain nombre de données et le laboratoire effectueur déclare également ce qu'il a fait.
Mme Annie Delmont-Koropoulis : Avec le nom du patient ?
Dr Olivier Caron : Bien sûr, c'est nominatif et des factures sont établies.
Mme Annie Delmont-Koropoulis : Cela fait partie des données agrégées anonymisées. On croit que cela reste anonymisé. Ce n’est pas vrai.
Dr Olivier Caron : Je suis d'accord avec vous. S’agissant de l’anonymat, à notre niveau, on peut, à la limite, si un patient demande que son dossier ne soit pas informatisé, faire en sorte qu'il ne le soit pas. Cela est très compliqué à mettre en œuvre. De toute façon, son analyse a été identifiée quelque part.
Mme Annie Delmont-Koropoulis : Il demeure une trace de son passage au laboratoire avec la codification correspondante.
Dr Olivier Caron : Je mentionnerai un dernier point relatif au diagnostic prénatal, préimplantatoire dans le champ de l’oncogénétique. La loi ne prévoit pas de liste, en tout cas de thématique particulière à ce dispositif. J’en suis assez partisan, ce qui fait que les demandes lorsqu'elles existent, sont systématiquement examinées en centre pluridisciplinaire de diagnostic prénatal (CPDPN).
Il s’agit de situations rares. Les centres ne sont donc pas forcément très compétents, ou en tout cas, ne connaissent pas la prédisposition en tant que telle. Il arrive parfois que des décisions soient prises de manière quelque peu « étrange » pour le spécialiste de génétique.
Une de nos propositions consisterait à prévoir, lorsqu'un dossier traite d'une pathologie particulière – qu’il s’agisse des prédispositions ou autres – qu’un généticien impliqué dans ce sous-domaine de la génétique siège dans le CPDPN, de manière éventuellement extraordinaire, ou de façon régulière si les demandes sont nombreuses, pour apporter une certaine expérience de « terrain » en ce qui concerne la prédisposition en cause.
Mme Annie Delmont-Koropoulis : Je vous remercie.
2018 : Révision des Lois de Bioéthique
Contribution de
UNICANCER Groupe Génétique et Cancer
Bureau du GGC :
-Présidente : Catherine Noguès, Institut Paoli-Calmettes, Marseille
-Secrétaire : Nicolas Sevenet, Institut Bergonié, Bordeaux
-Vice-secrétaire : Antoine de Pauw, Institut Curie, Paris
-Pascaline Berthet (Centre François Baclesse - Caen)
-Olivier Caron (Gustave Roussy - Villejuif)
-Chrystelle Colas (Institut Curie - Paris)
-Florence Coulet (Hôpital Pitié-Salpêtrière, Paris)
-Dominique Vaur (Centre François Baclesse – Caen)
Le Groupe Génétique et Cancer (GGC) rassemble l’ensemble des acteurs impliqués dans l’oncogénétique française depuis 1991. Le groupe est actuellement fort de ses 200 membres (cliniciens, biologistes, conseillers en génétique, chercheurs) appartenant à diverses structures (CLCC, CHU, Hôpitaux publics et privés, EPST).
Les missions du GGC sont :
- D’assurer l’élaboration, l’organisation, et la mise en place des bonnes pratiques de prise en charge des patients et de leur famille, ainsi que leur diffusion que ce soit au niveau clinique ou pour la réalisation des analyses de génétique moléculaire.
- De coordonner au plan national des projets d’évaluation des pratiques,
- De contribuer à l’amélioration des connaissances sur les prédispositions génétiques aux cancers par la mise en place de projets de recherche clinique, biologique ou épidémiologique
Le Groupe Génétique et Cancer se positionne comme la colonne vertébrale du dispositif national d’oncogénétique comprenant 149 sites de consultation déclarés et 25 laboratoires de génétique moléculaire. Ce réseau clinico-biologique est soutenu dans le cadre des différents plans cancers par la Direction Générale de l’Offre de Soin (DGOS) et l’Institut National du Cancer (INCa). Il participe activement aux différentes expertises de l’INCa dans le domaine.
Cette activité repose sur l’utilisation de tests génétiques constitutionnels pour l’évaluation des risques de cancer, l’identification d’une prédisposition et l’adaptation de la prise en charge (surveillance, prophylaxie) pour une personne et ses apparentés.
Ces tests sont réalisés dans le cadre de la Loi de Bioéthique, notamment les articles L 1131 et suivants, sur l’examen des caractéristiques génétiques d’une personne, ceux encadrant la profession de conseiller en génétique et l’information à la parentèle.
Garantir une information pré-test de qualité
L’autonomie de la personne devant le choix de faire ou ne pas faire l’analyse génétique, avec un « droit de ne pas savoir », est un principe éthique essentiel à respecter. Cette décision doit être « éclairée » par une information sur l’utilité médicale, les conséquences en cas de résultat positif ou négatif et les limites du test. Ce choix est matérialisé par un consentement écrit, signé par le patient préalablement à l’analyse.
Cas de la personne atteinte de cancer
L’examen des caractéristiques génétiques tumorales a fait irruption dans la détermination de la stratégie thérapeutique de certains cancers depuis le milieu des années 2000. Il s’agissait alors de tests très ciblés sur des anomalies dans des oncogènes, permettant d’identifier la thérapeutique la plus efficace possible. Désormais, ces tests s’élargissent pour de nombreux types de cancers, jusqu’à des panels pouvant inclure des gènes impliqués dans les prédispositions héréditaires. Le résultat d’une analyse « tumorale » peut donner des informations sur le patrimoine génétique constitutionnel. En effet, l’ADN tumoral dérive de l’ADN constitutionnel et les prélèvements tumoraux comportent toujours une part de cellules « normales » de l’individu, en proportion variable. De plus en plus d’analyses complètes de l’exome (soit l’ensemble des séquences du génome codant pour des protéines) tumoral sont réalisées à l’heure actuelle, en France, uniquement dans le cadre de protocoles de recherche. Il est probable que cette stratégie s’étende au soin, dans le cadre du plan France Médecine Génomique 2025. Elle est déjà d’usage courant à l’étranger. Or, l’interprétation de l’exome tumoral ne peut se faire qu’en comparaison avec l’analyse de l’exome constitutionnel.
Il existe ainsi une convergence entre les analyses tumorales et les analyses constitutionnelles.
Jusqu’ici, les lois de Bioéthique ne s’appliquent pas aux tests tumoraux. Le patient ne reçoit aucune information préalable et l’analyse tumorale est faite sans consentement.
Les tests tumoraux s’adressent potentiellement à des personnes chez lesquelles l’histoire personnelle et familiale n’orienterait pas vers l'existence d’une prédisposition.
Or, le dispositif oncogénétique actuel est dimensionné pour répondre aux besoins en cas de suspicion de prédisposition, soit un nombre plus restreint de personnes. Les capacités actuelles de l’oncogénétique, malgré le renfort des conseillers en génétique, ne sont pas suffisamment adaptées au nombre de personnes à informer dans les délais requis par un calendrier thérapeutique.
La loi autorise déjà la prescription de tests constitutionnels par tout médecin, dès lors que le patient est atteint, en l’occurrence, de cancer. Néanmoins, les connaissances et compétences nécessaires pour garantir une information pré-test adaptée et loyale ne sont pas toujours réunies dans les différents établissements où les cancers sont pris en charge.
La « compétence » en oncogénétique est aujourd’hui difficilement identifiable. Les médecins avec une spécialité ordinale de génétique sont extrêmement peu nombreux. Il est nécessaire que d’autres spécialistes puissent être prescripteurs de tests génétiques, mais dans le cadre de réseaux pluri-disciplinaires déclarés comprenant au moins un oncogénéticien (élargissement de l’assiette de prescripteurs en oncogénétique).
Les conseillers en génétique occupent une place croissante dans les équipes, mais leur exercice est limité par la loi. Ils travaillent sous la responsabilité et par délégation d’un médecin qualifié en génétique. Dans les faits, la délégation de certaines consultations s’accompagne de la délégation de prescription de l’examen génétique, mais cette délégation est mal définie.
Propositions concernant les tests génétiques chez une personne atteinte de cancer :
1/ Le Groupe Génétique et Cancer recommande une information au patient sur l’identification potentielle d’un variant constitutionnel, préalablement à la réalisation d’un test génétique sur matériel tumoral. Cette information doit être adaptée à la probabilité d’identification d’un variant délétère constitutionnel.
2/ Pour garantir une information préalable de qualité, le Groupe Génétique et Cancer recommande que les tests génétiques ne puissent être prescrits chez des personnes atteintes de cancer que par des praticiens exerçant dans des réseaux de professionnels déclarés et comprenant au moins un oncogénéticien. L’exemple des équipes pluridisciplinaires des tests pré-symptomatiques déclarées à l’Agence de Biomédecine pourrait être pris (cf. infra 1.b).
3/ Le Groupe Génétique et Cancer demande une évolution de la loi en permettant une délégation claire de la prescription d’examens génétiques aux conseillers en génétique.
4/ Le Groupe Génétique et Cancer recommande que les résultats des tests génétiques tumoraux soient signés par un professionnel titulaire de l’agrément de signature des examens des caractéristiques génétiques à des fins médicales, délivré par l’Agence de la Biomédecine.
Cas de la personne indemne avec prédisposition identifiée dans la famille
Selon la loi actuelle, les tests génétiques réalisés chez des personnes asymptomatiques, ciblées sur des mutations identifiées au préalable dans la famille, sont systématiquement réalisés dans le cadre d’équipes pluridisciplinaires déclarées à l’Agence de la Biomédecine. Ce processus n’est pas l’objet d’autorisation particulière et l’identification de ces équipes par le patient ou son médecin n’est pas toujours simple. Par ailleurs, en raison de l’essor technologique, des variants de plus en plus nombreux sont identifiés dans des gènes différents. Leur utilisation pour les tests dans les familles nécessite une expertise moléculaire, qui n’est pas toujours présente dans les équipes déclarées.
Propositions concernant les tests génétiques chez une personne indemne :
1/Le Groupe Génétique et Cancer recommande le maintien de la déclaration et de l’enregistrement par l’Agence de la Biomédecine des équipes pluri-disciplinaires en oncogénétique comprenant au moins des oncogénéticiens cliniciens, des conseillers en génétique, des psychologues et des spécialistes des pathologies concernées. L’intégration de biologistes moléculaires est recommandée. L’enregistrement devrait être validé par l’Agence de la Biomédecine sous forme d’une autorisation.
2/ Le Groupe Génétique et Cancer recommande l’organisation de la formation des membres de ces réseaux.
3/ Le Groupe Génétique et Cancer recommande que ces mêmes réseaux aient la responsabilité de valider les demandes de chirurgies prophylactiques.
Tests des personnes indemnes, sans histoire familiale particulière
La question du test génétique de prédisposition pour tous peut se poser.
Il est important de préciser que, dans la plupart des cas, le risque familial est associé non seulement à l’éventuelle mutation identifiée, mais également à des gènes modificateurs encore inconnus pour la plupart. En clair, l’impact d’une mutation de prédisposition au cancer n’est probablement pas le même chez une personne indemne sans histoire familiale et chez une personne appartenant à une famille avec de multiples cancers.
L’utilité clinique est donc probablement limitée en population générale et, dans tous les cas, ces nuances doivent être apportées par l’information préalable.
Une offre existe déjà, les possibilités technologiques et les coûts désormais bas rendant désormais rentables pour des entreprises commerciales la réalisation d’analyse génétiques. Un certain engouement social aboutit à la création d’un « marché ». L’offre de tests génétiques constitutionnels directs au consommateur, atteint ou non de cancer, sans consultation de génétique est désormais accessible par simple commande, en passant par des sites internet hébergés en France. Le cadre légal actuel empêche en théorie cette pratique.
Comme expliqué plus haut, l’information préalable est indispensable. L’explication du résultat l’est tout autant. Un variant de signification inconnue doit être commenté. En outre, dans de nombreux cas, ces panels commerciaux comportent des gènes dont l’utilité clinique n’est absolument pas établie. Il paraît illusoire qu’un patient interprète seul son résultat à lecture d’un compte rendu dont les conclusions sont parfois scientifiquement discutables.
Proposition concernant les tests génétiques en accès libre :
Le Groupe Génétique et Cancer demande un renforcement de la Loi, notamment sur l’interdiction des tests directs sans information préalable.
Dans tous les cas, on rappelle la nécessité d’une information préalable dispensée par des professionnels formés.
Evaluation des risques familiaux lorsqu’une personne est décédée
Réalisation de tests tumoraux et constitutionnels d’une personne décédée
L’évaluation du risque de cancer d’une personne indemne est la plus simple lorsqu’une mutation prédisposante a été identifiée au préalable dans sa famille. Son statut de porteur ou non porteur de la mutation permet alors de guider sa prise en charge.
Il est fréquent qu’une personne indemne consulte en oncogénétique en raison d’une histoire familiale de cancer, qui justifierait une analyse génétique, mais sans qu’aucune analyse n’ait été menée auparavant. Si tous les apparentés atteints de cancer sont décédés, un test direct chez une personne indemne n’apporte de l’information sur le risque que si une mutation est détectée, ce qui est rarement le cas. Cela peut mener à la réalisation de nombreuses analyses non contributives.
Les méthodes utilisées aujourd’hui permettent désormais l’analyse de tissus tumoraux archivés. Le plus souvent, les personnes décédées de cancer ont eu dans le cadre de leur prise en charge une conservation de matériel tumoral. Une analyse post mortem permettrait, si elle menait à l’identification d’une mutation, la réalisation de tests au résultat systématiquement contributif chez les apparentés. Or, le cadre légal actuel interdit toute analyse biologique post-mortem, sauf consentement explicite donné par le patient de son vivant.
Proposition concernant la réalisation de tests génétiques post mortem :
Le Groupe Génétique et Cancer propose que la nouvelle Loi autorise les tests génétiques sur tissu conservé post-mortem dans la mesure où leur résultat permettrait d’adapter le conseil génétique et la prise en charge des apparentés avec une utilité médicale majeure. Ils seraient réalisés dans des conditions spécifiques et dans le cadre d’une prise en charge familiale en oncogénétique. Un consentement écrit d’un apparenté serait requis. Il sera nécessaire de préciser les modalités de financement.
Confirmation de l’histoire familiale des cancers
L’accès au dossier du patient décédé peut apporter des éléments décisifs pour déterminer la prise en charge des apparentés. Ces demandes, quotidiennes pour toutes les consultations de génétique, ne sont pas abordées directement par le décret du 29 avril 2002. Beaucoup sont ralenties par la complexité des procédures, voire n’aboutissent pas suite à des refus administratifs.
Proposition concernant l’accès au dossier médical de personnes décédées :
Le Groupe Génétique et Cancer demande la simplification des modalités d’obtention du dossier d’un patient décédé, dans le cadre d’une demande familiale d’évaluation de risque en consultation de génétique.
Information à la parentèle
Lorsqu’une mutation est identifiée dans une famille, un test ciblé est réalisable. Il revient à celui qui se sait porteur d’en informer ses apparentés. La loi précise qu’il s’agit de sa responsabilité. Cette obligation est abordée préalablement au test. La transmission de l’information à la famille peut être déléguée au médecin généticien, avec une procédure précisée par arrêté.
En pratique, ces modalités sont extrêmement lourdes et sont parfois contre-productives. Notamment, l’exemple de courrier de l’arrêté concerné est difficilement utilisable. Certaines personnes refusent en amont de faire le test pour cette raison.
Par ailleurs l’élargissement des analyses en panels de gènes de plus en plus large voire l’analyse de l’exome augmente la probabilité de révéler des anomalies non prévues qui vont encore complexifier le principe d’obligation d’information de la parentèle en amont du test.
Proposition concernant l’information à la parentèle :
Le Groupe Génétique et Cancer demande la simplification de la procédure d’information à la parentèle, notamment en limitant les informations notées dans le dossier.
Prédisposition et demande de DPN/DPI
La plupart des prédispositions au cancer sont à pénétrance variable, à l’âge adulte et des possibilités de traitement existent pour la majorité des cancers. Elles ne rentrent habituellement pas dans le cadre du DPN/DPI. Néanmoins, la loi prévoit que les demandes puissent être examinées au cas par cas, puisqu’il n’a pas été fait de listes de gènes pour lesquels l’indication existe ou n’existe pas. La loi est satisfaisante sur ce point.
Ces demandes sont examinées par les Centres Pluridisciplinaires de Diagnostic Pré Natal (CPDPN). Le plus souvent, les généticiens qui y siègent sont éloignés des pratiques en oncogénétique. Les demandes sont rares et les connaissances très évolutives (impact en termes de risque, de traitement…). Un avis d’un oncogénéticien voire d’un oncologue est nécessaire dans la prise de décision comme le suggérait le rapport ABM / INCa de 2009.
Proposition concernant le DPN et DPI dans le cadre d’une prédisposition au cancer :
Le Groupe Génétique et Cancer propose de rendre obligatoire en séance la présence d’au moins un oncogénéticien en plus de celui qui dépose le dossier de demande de DPN/DPI dans le cadre d’une prédisposition.
Alternativement, il pourrait être créé une entité regroupant des oncogénéticiens et des oncologues, indépendante des CPDPN, qui aurait pour mission d’assister les CPDPN dans l’examen des dossiers qui leur sont soumis.
Audition de M. le Professeur Vincent Lévy, oncologue, spécialiste en hématologie et maladie du sang à l’hôpital Avicennes à Bobigny – Jeudi 19 juillet 2018
Mme Annie Delmont-Koropoulis : Dans le domaine de l’oncologie et de l’hématologie, quelles appréciations portez-vous, monsieur le professeur, sur le dispositif français de bioéthique et son application et quelles éventuelles modifications seraient souhaitables ?
Pr Vincent Lévy : En préambule, je ne pense pas que l’oncologie et l’hématologie, les maladies malignes de façon générale, doivent être sorties du cadre général de la prise en charge médicale, si ce n'est qu’il s’agit souvent de maladies graves, avec un pronostic vital engagé, donc éventuellement des enjeux vitaux pour les patients, des enjeux de développement du médicament et des enjeux de mise à disposition de nouveaux médicaments, s’il en existe, aussi rapidement que possible pour les patients.
De façon plus générale, la prise en charge médicale des patients et ses procédures en hématologie et en oncologie, surtout concernant l’aspect du développement et de la recherche clinique du médicament, se trouvent dans une situation qui a beaucoup évolué en une quinzaine d’années. Le nombre de médicaments en développement croît de façon exponentielle. Le nombre d’essais thérapeutiques pour tester ces médicaments a également crû de façon exponentielle. Le coût de ces médicaments, lorsqu’ils arrivent sur le marché, est très supérieur à ce qu’il était il y a seulement une vingtaine d’années. Leur efficacité est en général supérieure. C’est bien la raison pour laquelle ils y arrivent, mais dans des conditions telles que les acteurs de la recherche clinique ont profondément changé, ou, en tout cas, les acteurs importants dans l’initiation de cette recherche clinique.
Pour la France, bien que les deux disciplines – oncologie/hématologie et en particulier l’hématologie – se soient structurées pour être opérationnelles, en termes de recherche clinique, avec des groupes coopérateurs, avec l’INCa, des groupes qui fonctionnent bien, l’impression générale d’une lourdeur des procédures de recherche clinique prévaut au point que de plus en plus d’essais sont initiés par les industriels du médicament.
En conséquence, la place des investigateurs académiques, hospitaliers pour le dire rapidement – Inserm, Assistance publique-Hôpitaux de Paris, centres hospitaliers universitaires – est réduite de façon « dramatique », je dis « dramatique », parce que nous sommes actuellement confrontés à des industriels en position d’imposer de plus en plus facilement des stratégies thérapeutiques avec des médicaments innovants. La capacité des médecins académiques à proposer des stratégies qui répondent à des questions cliniques ou à des questions de santé publique, mais qui n’entrent pas forcément dans le cadre du développement des médicaments, matériellement et financièrement importants pour les industriels, est devenue de plus en plus restreinte.
Cela conduit à se poser la question des moyens mis à la disposition de la recherche clinique académique au niveau national, par rapport aux moyens développés, ou en tout cas potentiellement « mis sur la table », par les acteurs de la recherche clinique sur le médicament, d’origine industrielle.
Pour donner une idée du décalage entre les deux, le principal appel d’offres académique national autour de la recherche clinique s’appelle le programme hospitalier de recherche clinique (PHRC). Sa dotation est assez remarquable, mais le coût actuel d’un essai clinique pivot qui va permettre d’obtenir l’autorisation de mise sur le marché d’un médicament, toutes disciplines confondues, est, pour la médiane, de l’ordre de 20 à 21 millions d’euros. La dotation de 1'essai le mieux doté par le PHRC a été de deux millions d’euros. Voilà le décalage.
Je voulais juste le mentionner, parce qu’il s’agit vraiment d’une compétition dans laquelle les chercheurs manquent réellement des moyens de proposer des innovations et des stratégies innovantes qui ne dépendent pas uniquement d’une logique de développement industriel. En recherche clinique, il s’agit d’une des problématiques auxquelles nous sommes réellement confrontés « de façon frontale » : les industriels, par leur regroupement, par les moyens mis à disposition, par leurs chiffres d’affaires, par le nombre d’essais qu’ils sont capables d’initier, ont un poids démesuré par rapport à des logiques de santé publique et à des logiques académiques qui tentent de rendre service à la communauté des patients et de faire avancer la recherche et la connaissance.
Mme Annie Delmont-Koropoulis : En résulte-t-il que le développement de médicaments innovants n’est pas toujours possible ?
Pr Vincent Lévy : En tout cas, le développement des médicaments innovants suit probablement de plus en plus une logique très éloignée d’une logique de santé publique.
Mme Annie Delmont-Koropoulis : Comment faire ?
Pr Vincent Lévy : L’une des pistes serait, mais c’est sans doute un vœu pieux, de permettre à la recherche académique, en France et en Europe, d’avoir plus de moyens pour proposer des essais thérapeutiques innovants, pour tenter d’être un peu moins dépendante des industriels, en sachant que la quasi-totalité des médicaments viennent de l’industrie. Ils ne viennent pas de la recherche académique ou alors de façon marginale et sont alors évidemment repris par la recherche industrielle. Selon des calculs récents, le coût moyen du développement d’un médicament innovant en oncologie, mais cela n’est pas tellement différent dans d’autres domaines, pour arriver sur le marché est d’environ 1,2 milliard de dollars. Le Big Pharma est seul capable de le porter jusqu’à la mise sur le marché. En outre, de nombreuses questions de stratégie thérapeutique se posent en aval de la mise sur le marché d’un médicament innovant : par exemple, le choix de la meilleure stratégie entre deux stratégies innovantes. Il est très difficile, voire impossible, de disposer d’une information fiable sur l’efficacité relative de l’un par rapport à l’autre entre deux médicaments nouveaux arrivant sur le marché, puisqu’ils sont la plupart du temps développés par deux industriels qui ont des logiques propres de développement, différentes, et qu’ils ne veulent surtout pas les comparer.
Je ne sais pas si le cadre légal permettrait de le faire. À ce jour, personne n’y est arrivé. Il existe des outils qui permettraient de le réaliser dans un cadre académique, des modalités d’essais existent depuis longtemps, surtout développées dans la médecine de ville, par exemple, pour évaluer certaines stratégies thérapeutiques.
Mme Annie Delmont-Koropoulis : On ne les utilise pas ?
Pr Vincent Lévy : Pas encore, tout simplement parce que les spécialistes n’en ont souvent pas l’habitude et parce que nous sommes tous, mes collègues et moi, à l’affût des innovations beaucoup plus au moment du développement du médicament, qu’une fois celui-ci arrivé dans le public. Après la mise sur le marché, la littérature et les informations provenant de certains collègues ou de certains pays dans lesquels cette évaluation est probablement mieux suivie, ou traditionnellement plus suivie, comme les pays nordiques, montrent qu’il existe une déperdition d’efficacité, et c’est bien naturel, entre le médicament qui a été évalué et le médicament sur le marché. Il est crucial de pouvoir la quantifier, pour savoir si ce médicament a encore un intérêt et, en particulier, en termes de survie ou de qualité de vie. Il existe un véritable enjeu tenant à la vie du médicament, une fois qu’il est sur le marché, en particulier les médicaments oncohématologiques qui restent toxiques, même s’ils sont parfois administrés par voie orale, et qui coûtent des sommes de plus en plus importantes au budget.
Mme Annie Delmont-Koropoulis : Les pays nordiques ne possèdent ni les mêmes références ni la même façon de travailler ?
Pr Vincent Lévy : Leur système de recueil de données est beaucoup plus performant que le nôtre, pour des raisons de taille, pour des raisons tenant au nombre de patients et pour des raisons de concentration des patients en un ou deux endroits. Au Danemark, tous les patients ayant un cancer sont traités dans probablement deux centres, ce qui est logique. En France, il ne peut en être question. Il existe donc un véritable enjeu de collecte de ces données : l’Assistance publique l’a bien compris et développe un entrepôt de données. Mais l’important, pour recueillir l’information dans ces entrepôts de données, est de disposer de moyens humains et techniques. Or, ils ne sont pas encore à la dimension du nécessaire pour d’abord, avoir une information fiable, et ensuite, être capables de discuter d’égal à égal avec les industriels du médicament, ou en tout cas de discuter de façon suffisamment assise avec eux, alors qu’ils commencent à être réellement très intéressés par ces données de post-marketing, une fois intervenue la mise sur le marché.
Mme Annie Delmont-Koropoulis : C’est crucial pour notre système de santé.
Pr Vincent Lévy : Je vais vous donner un ordre de grandeur. Le budget de l’Inserm, qui réalise la recherche clinique ou y participe au même titre que l’Assistance publique et d’autres instances, est de l’ordre de 900 millions d’euros pour 14 000 chercheurs. Le chiffre d’affaires de Merck, le deuxième industriel du médicament, s’élevait, l’année dernière, à quarante milliards de dollars.
Voilà le décalage. Nous ne faisons pas la même chose. Certains s’occupent de médicaments, de mise sur le marché et gagnent de l’argent et c’est bien naturel, avec des médicaments souvent efficaces. Pour sa part, l’académique, le secteur public ne met pas suffisamment de moyens à la disposition d’une recherche qui pourrait être complémentaire de la précédente. La dotation pour la recherche clinique est loin d’être négligeable, mais la différence de budgétisation entre les deux est d'environ un log : de 1 à 10. Pour la réalisation quasiment d’un même essai, un industriel est capable de payer dix fois plus que ce qu’une structure comme l’Assistance publique-Hôpitaux de Paris ou Toulouse ou Marseille ou Lyon ou Londres ou Berlin serait capable de faire. Mais les deux sont complémentaires.
Mme Annie Delmont-Koropoulis : Ne peut-on pas travailler avec une implication des industriels, telle qu’ils soient aussi parties prenantes et mettent à disposition leurs possibilités financières ?
Pr Vincent Lévy : Il s’agit de pratiques qui commencent à se développer. À ma connaissance, certains industriels développent des contrats-cadres avec de grandes institutions publiques : l’Assistance publique mais également à Harvard ou à Stockholm. Pour eux, il s’agit essentiellement de négocier l’accès aux données que génèrent ces grandes institutions.
L'Assistance publique a mis récemment en place un « data warehouse », un entrepôt de données pour ses trente-huit hôpitaux, probablement le plus grand réseau hospitalier structuré d’Europe. 6,5 personnes, équivalent temps plein, sont actuellement en charge de ce « data-warehouse ». Il n’est pas besoin d’être informaticien pour y voir un sous-dimensionnement, s’agissant du développement d’une base de données aussi gigantesque et aussi complexe, puisqu’elle comportera les données médicales, les données pharmaceutiques, les données biologiques, les données radiologiques, les données de sciences.
Mme Annie Delmont-Koropoulis : Sont-elles anonymisées ?
Pr Vincent Lévy : Tout à fait.
Mme Annie Delmont-Koropoulis : Malheureusement on a permis aux sociétés d’assurance complémentaire d’accéder aux données agrégées et anonymisées, qu’elles sont tout à fait capables de désanonymiser.
Pr Vincent Lévy : Ils peuvent chaîner sans aucun problème.
Mme Annie Delmont-Koropoulis : Au Sénat, nous leur avons dénié cet accès, mais les députés de la majorité ont remis en cause le vote unanime du Sénat.
Pr Vincent Lévy : S’agissant des limites tenant au consentement, par exemple en matière de génétique, je n’ai pas d’opinion absolument faite. En tant que structure de recherche clinique, nous avons été plusieurs fois confrontés à des situations dans lesquelles des prélèvements avaient été réalisés dans un cadre technico-réglementaire donné, stockés dans des conditions parfaites. Des analyses complémentaires deviennent intéressantes, plusieurs années après que les prélèvements ont été faits, mais ces prélèvements sont analysés avec des techniques qui permettent d’avoir accès à des informations de type génétique. Or, les patients n’ont pas signé de consentement pour réaliser de telles analyses. Certains d’entre eux sont décédés. L’analyse n’est pas possible.
Mme Annie Delmont-Koropoulis : Le Sénat a récemment adopté une proposition de loi à cet égard.
Pr Vincent Lévy : Nous nous sommes « arraché les cheveux » en comité de protection des personnes (CPP) pour déverrouiller une partie de ces études qui sont fondées sur des données disponibles et que les investigateurs ne pouvaient jusqu’à présent pas utiliser.
Mme Annie Delmont-Koropoulis : Avez-vous d’autres items qu’il conviendrait d’envisager à l’occasion de la révision de la loi relative à la bioéthique ?
Pr Vincent Lévy : Dans ce qui limite la pratique des essais cliniques et l’inclusion des patients dans les essais ou la mise à disposition des essais, figure le consentement en tant que tel. Non le principe du consentement lui-même, qui me paraît être absolument indispensable, mais son contenu et sa forme. Les consentements sont devenus des objets totalement « délirants ». Si vous avez déjà eu dans les mains le consentement éclairé d’un essai en cancérologie, il est incompréhensible pour le citoyen lambda et surtout, donne une prétendue exhaustivité de l’information connue sur le médicament, qui est inintelligible pour un patient, lequel est soit terrorisé et dit : « non, moi je ne veux surtout pas » soit, le plus souvent en cancérologie, s’en remet entièrement au médecin en qui il a confiance, puisqu’il va le voir pour lui demander : « Le feriez-vous docteur ? ». Le consentement ne peut plus être réellement éclairé en suivant les modalités selon lesquelles il est actuellement présenté au patient.
Mme Annie Delmont-Koropoulis : Il faut être effectivement médecin pour arriver à remplir le document. Un patient lambda ne pourra malheureusement pas donner des détails qui sont nécessaires.
Pr Vincent Lévy : Le caractère supposément exhaustif de cette information semble aux praticiens que nous sommes, viser beaucoup plus à protéger le promoteur qu’à réellement informer le patient. Je ne sais pas comment solutionner cela, mais nous voyons régulièrement des patients qui viennent nous voir pour que nous leur expliquions, c’est d’ailleurs notre rôle. Il s’agit d’un facteur, parmi d’autres, limitant l’inclusion dans les essais cliniques.
Peut-être cela ne relève-t-il pas de la loi de bioéthique, mais, en cancérologie, la fraction des patients inclus dans des essais cliniques est de trois à cinq pour cent. Ce qui ne veut pas dire que tous les patients doivent être inclus dans des essais. Certains patients ou certaines maladies ont des stratégies thérapeutiques à peu près claires, mais nous essayons toujours d’avancer et nombre de cancers sont encore de pronostic malheureusement très défavorable. Les raisons pour lesquelles ce pourcentage demeure aussi faible, malgré les efforts des instances, sont multiples, différentes selon les pays – les problématiques ne sont pas les mêmes aux États-Unis et en Europe, par exemple. L’un des facteurs tient au nombre d’essais, qui n’est pas si élevé que cela, proposés aux patients et à l’importance des populations éligibles aux essais qui ne représentent qu’une fraction des patients traités par les médicaments ou les stratégies thérapeutiques. Actuellement, de nombreux essais en oncologie, ou en médecine interne par exemple, nous conduisent à « screener » une vingtaine de patients pour en inclure un dans l’essai, en fonction de critères d’inclusion ou de critères d’exclusion.
Mme Annie Delmont-Koropoulis : Les critères sont-ils toujours pertinents ?
Pr Vincent Lévy : Ils sont les plus restrictifs possible, de telle sorte que, finalement, les patients qui entrent dans l’essai n’aient pas la cirrhose, ou la bronchite chronique, etc., ce qui peut se défendre dans certains cas. Mais, à un moment donné, cela crée un hiatus entre l’information qui est la plupart du temps bien faite et pertinente, telle que publiée dans les plus grandes revues et, en arrière-plan, les patients réellement traités, qui sont dix, cent, mille fois plus nombreux que ceux pris en compte dans l’essai. Là, nous manquons d’informations. Et l’industriel, pour l’instant, n’y a pas vraiment accès ou le fait mal. Je pense que l’académique, la recherche publique, a son mot à dire sur ce point. Il faudrait que vous en parliez aux spécialistes de la pharmacovigilance des médicaments en oncohématologie – comme Fabien Despas à Toulouse. Ils ont l’habitude de manipuler de grandes bases de données, y ont accès et savent en sortir le signal. C’est un des aspects de la pharmacovigilance, mais cela n’est pas le seul.
Mme Annie Delmont-Koropoulis : Au-delà des avancées et des besoins de la recherche, des innovations en génétique, comme le ciseau génétique, il faut s’attacher aux patients qui attendent les médicaments et la guérison.
Pr Vincent Lévy : Du moins une amélioration et une prolongation de vie. Dans la maladie que j’étudie, qui est une micro-maladie par rapport aux grands problèmes de santé publique, mais qui est exemplaire quant au développement des médicaments, nous négocions toujours avec des industriels pour pouvoir poser des questions qui nous paraissent pertinentes. Et le dernier essai thérapeutique que nous avons essayé de mettre en place avec leur collaboration, parce que cela se fait toujours avec eux, a mis plus de dix-huit mois pour arriver à un mûrissement, avant tout dépôt réglementaire, juste pour la négociation.
Mme Annie Delmont-Koropoulis : Pour quelle maladie ?
Pr Vincent Lévy : Il s’agit d’une forme de leucémie, un peu particulière, avec deux nouveaux médicaments, à comparer à une stratégie habituellement suivie dans cette maladie.
Mme Annie Delmont-Koropoulis : Pour les enfants ?
Pr Vincent Lévy : Non, pour des adultes, plutôt des sujets âgés. Au bout de dix-huit mois de négociations, tout s’est arrêté, c’est-à-dire que le groupe national a « perdu » dix-huit mois sur un projet dont nous pensions, et dont nous restons persuadés, qu’il pourra répondre à une question importante. Pourquoi l’industriel a-t-il changé d’avis ? Il a changé de priorité. Les engagements étaient de gré à gré, il n’y avait évidemment encore rien d’écrit. Aucun contrat n’avait été signé. Nous nous trouvions encore dans la partie de ce type de montage où l’académique arrive avec une idée, rédige un projet, un protocole, se met d’accord au niveau national – puisqu’il s’agissait d’un essai national – rencontre les industriels qui, eux-mêmes, rencontrent leur tutelle internationale, avant de revenir vers nous et de négocier sur les questions posées, sur les coûts, etc. À la fin, on se met autour de la table et on signe. Ce n’est pas arrivé, mais cela a pris presque deux ans. Nous étions sur des médicaments innovants, mais nous n’étions pas sur des projets d’aval, des projets de phase 4.
Tout le développement de médicaments autour de ce qui se passe après que le médicament arrive et est prescrit offre un champ d’investigation et d’information que l’on pourrait réunir à partir d’études, bien menées méthodologiquement, sur des essais avancés, que les industriels ne veulent ou ne peuvent pas mener. Ces études d’impact pourraient être initiées dans le cadre d’essais pragmatiques.
Mme Annie Delmont-Koropoulis : N’avez-vous pas demandé à connaître les raisons de cette décision ?
Pr Vincent Lévy : Si, bien sûr. Les réponses sont toujours : « le siège a dit non » ou « nous avons changé de priorités » ou « le groupe coopérateur d’un autre pays va répondre à la question plus rapidement que vous » ou « vous êtes trop cher »…
Mme Annie Delmont-Koropoulis : Mais seront-ils réalisés ailleurs, de façon à obtenir la réponse ?
Pr Vincent Lévy : Cela sera posé de façon différente, pas tout à fait de la même façon que nous l’avions fait. On obtiendra une information qui nous paraît moins pertinente que celle que nous pensions pouvoir apporter, car on ne l’aura que de façon parcellaire. Ma réponse est : « ni oui ni non ».
Mme Annie Delmont-Koropoulis : Ne faudrait-il pas imposer aux industriels d’aller jusqu’au terme du projet dans lequel ils se sont engagés ?
Pr Vincent Lévy : Cela paraît difficile. La part frustrante, en dehors du fait que l’essai n’aura probablement pas lieu, même si on est en train de négocier avec un autre industriel, qui, lui, pourrait le reprendre, tient à la dépense de temps et d’énergie totalement perdue. Des médecins, des professeurs, des praticiens hospitaliers ont passé des centaines d’heures de négociation, de rédaction, d’analyse critique etc. sur leur temps de travail, sur leur nuit et pour presque rien.
Si un contrat a été signé entre, par exemple, un groupe coopérateur et les industriels pour une recherche, les industriels sont parfaitement « clairs » et vont jusqu’au bout. La situation est beaucoup plus incertaine en amont. Une fois que l’essai a débuté, toutes les problématiques empêchant de mener à terme un essai clinique restent ouvertes, mais cela n’est pas le fait de l’industriel. Dans mon expérience, à partir du moment où l’industriel a signé, il a signé.
Mme Annie Delmont-Koropoulis : Jusqu’à quel moment demeure-t-on dans le flou ?
Pr Vincent Lévy : Tout au long de la négociation, avant la signature officialisant la décision de réaliser 1’essai.
Mme Annie Delmont-Koropoulis : Trop de verrous demeurent dans la recherche clinique. Quelles recommandations pourraient être faites à cet égard ?
Pr Vincent Lévy : La logique de développement des médicaments – et nous participons à des réunions avec les industriels parce qu’ils ont évidemment besoin de nous – leurs propres contraintes sont d’une autre nature. Les investissements mis dans le développement d’un nouveau médicament sont tels qu’ils sont prêts à limiter, par exemple, les critères d’inclusion, de façon maximale, pour être sûrs de ne pas avoir un effet secondaire inattendu. Un très vieil investigateur, un des meilleurs spécialistes américains de la leucémie aiguë, nous avait dit, lors d'un congrès, que quatre-vingts pour cent des patients qui ont une leucémie aiguë et qui ont plus de 70 ans allaient mourir dans les deux ans et tout le monde « s’en fiche ». Un patient meurt dans un essai clinique à quatre-vingts ans, c’est un scandale. Il soulignait ce décalage entre les deux. Le fait d’entrer dans un essai clinique rend certains événements dramatiques – et ils le sont bien évidemment – mais ils ne le sont pas de la même façon.
Un domaine que je connais moins bien est celui du coût des essais. L’inflation du coût des essais est « délirante ». Un grand nombre de facteurs impactent ce coût. Il s’agit rarement de la molécule elle-même. Il s’agit plutôt de tout le processus pour la découverte de la drogue, et de toute la science qui est en amont, mais aussi de tout ce qui est en aval du processus de développement lui-même.
Parmi les problématiques, depuis maintenant quinze ans, un « État dans l’État » s’est constitué dans le développement du médicament : les sociétés de recherche sous contrat (contract research organizations, CRO). Il s’agit d’entreprises utilisées par les industriels pour réaliser les essais. En fait, aucun industriel du Big Pharma, ou même de moindre taille, ne réalise plus en son nom tout le process. Ils sont porteurs de la molécule, mais délèguent à des grandes sociétés – Quintiles, PPD etc. – le choix des centres, toute la partie technico-réglementaire, toute la partie de gestion de l’essai qui est extraordinairement complexe quand un essai est mondial : le recueil des informations, le recueil des prélèvements, les analyses des prélèvements, le renvoi des informations, la rédaction d’articles. Les coûts de CRO sont « fous ». Et ces CRO sont devenues tellement puissantes, qu’à l’instar de ce qui prévaut dans les milieux financiers ou celui de la banque, le fait de prendre une CRO prestigieuse est supposé constituer, vis-à-vis des autorités de tutelle, comme la Federal and Drug Administration (FDA), une garantie de qualité des données recueillies. Cela met les CRO dans une position, non de monopole, mais de force. Tous les grands essais passent par quelques grandes entreprises qui facturent des sommes totalement délirantes pour leur réalisation.
Il y a quinze ans, maître de conférences à l’hôpital Saint-Louis, j’étais l’adjoint du centre d’investigation clinique en biotechnologie (CIC-BT). Un essai a été coordonné par un groupe allemand de très grande qualité, mais sponsorisé par Roche, le grand industriel en ce qui concerne cette maladie. Ils avaient engagé une CRO pour en vérifier le bon déroulement (le monitoring). Pour la cure de chimiothérapie du premier malade que j’ai pu inclure dans l’essai, pour une maladie et des médicaments que je connaissais bien, j’ai rempli moi-même tous les papiers, toutes les données biologiques avant de les adresser. 157 questions m’ont été posées sur la qualité des données que j’avais fournies. Ces entreprises sont là pour faire du contrôle qualité, qui est parfois en décalage absolu avec la véritable question clinique de fond.
Mme Annie Delmont-Koropoulis : En décalage avec la réalité.
Pr Vincent Lévy : On est très au-delà d’une problématique académique. Cela vous donne un exemple de l’inflation du coût de développement des médicaments. Elle tient à de multiples causes, c’en est une parmi d'autres.
Mme Annie Delmont-Koropoulis : Je vous remercie.
Audition de Monsieur le Professeur Alain Luciani, chef du service d’imagerie médicale du centre hospitalier universitaire Henri Mondor à Créteil – Mardi 24 juillet 2018
Mme Annie Delmont-Koropoulis : Monsieur le professeur, au regard de votre expérience, nous pourrions nous attacher, en prenant le cas de l’imagerie, aux effets des nouvelles technologies sur l’exercice médical (intelligence artificielle, données de masse, interprétation des images), en particulier à leurs conséquences sur la relation avec les patients et l’équipe médicale, sur le diagnostic, les découvertes incidentes, etc. On a parfois le sentiment de conséquences très éloignées ou à venir, alors que l’intelligence artificielle, au sens large, est déjà présente et, par certains aspects, d’une utilisation parvenue au stade de la « routine ».
Pr Alain Luciani : Madame la sénatrice, je vous remercie de m’avoir invité à contribuer à vos réflexions.
Radiologue, je suis professeur de radiologie au CHU Henri Mondor à Créteil. Je m’occupe plus spécifiquement de cancérologie du foie.
Pour débuter, je souhaiterais synthétiser le rôle d'un médecin radiologue avant d’envisager l’apport de l’intelligence artificielle dans les différentes phases de la prise en charge des patients.
Dans la démarche d’un médecin radiologue, et donc de celui qui utilise l’imagerie, différentes étapes apparaissent.
La première étape, essentielle, est l’étape de justification : celle-ci inclut nécessairement une étape d’échange direct avec le patient pour, au besoin, mieux comprendre une demande, faite généralement par un autre médecin, mais pour laquelle le patient a une anamnèse, des choses à expliquer, des contre-indications. Cette étape est importante. Elle peut conduire à substituer un examen pour un autre, par exemple au bénéfice d’un examen n’exposant pas aux rayonnements ionisants.
La deuxième étape est celle de l’acquisition elle-même de l’image, pour laquelle le radiologue fait des choix technologiques. Un acte radiologique est conduit pour répondre à une question clinique et requiert des adaptations personnalisées. Ce choix technologique consistera en une optimisation afin que la technique d’imagerie réponde au mieux à la question.
La troisième étape est celle de l’interprétation. Mais l’interprétation ne consiste pas à interpréter seulement des images. Il s’agit toujours d’une interprétation des images corrélée à un dossier clinique, à des informations biologiques. Selon son contexte, on n’interprète pas une image de la même façon. Par exemple – et le lien avec l’intelligence artificielle apparaîtra tout de suite – il existe des logiciels capables de détecter, sur un cliché simple, de l’air dans le péritoine. Naturellement, l’interprétation ne sera pas la même selon que le patient sort d’un bloc opératoire après son opération ou selon qu’il vient consulter pour une douleur abdominale. L’interprétation d’une image n’est pas simplement la reconnaissance d’un signe. C’est l’intégration des données d’anamnèse clinique et biologique qui permet d'aboutir à un diagnostic.
La dernière étape est celle de la communication des résultats aux patients et aux médecins demandeurs.
Ce portrait ayant été dressé, quel est le rôle de l’intelligence artificielle ?
On retient trop souvent un rôle réducteur de l’intelligence artificielle, fondé uniquement sur la partie détection des anomalies et interprétation des anomalies, alors que ces aspects ne recouvrent pas tout le champ de l’interprétation d’une image et de la création d’une image.
Comment l’intelligence artificielle (IA) peut-elle se positionner dans un tel contexte ?
Elle peut se positionner aux différentes étapes que j’ai mentionnées.
En ce qui concerne la justification, l’IA peut permettre d’identifier les patients qui ont le plus besoin d’une imagerie ou qui ont besoin d’une imagerie très adaptée. Il existe déjà des solutions logicielles grâce auxquelles on est capable d’identifier des patients à risque qui auraient besoin, par exemple, d’un examen de dépistage ou bien des patients qui, lorsqu’on leur fait une demande de scanner, ont une contre-indication à faire cet examen. D’emblée, un logiciel pourrait proposer de demander un autre examen et pourquoi pas aider le radiologue à mieux détecter ces contre-indications. Cela permettra d’optimiser ce que nous appelons notre « workflow » : éviter les patients qui ne viennent pas au rendez-vous et qui, surtout, prennent la place de quelqu’un d'autre, qui n’a pas accès à la technologie, ou éviter de se trouver le jour du rendez-vous face à un patient qui a une contre-indication évidente qu'on aurait pu détecter auparavant.
Le deuxième intérêt potentiel de l’intelligence artificielle est l’aide à la détection d’anomalies. Encore faut-il que ces outils – et j’y reviendrai – soient validés en termes de sensibilité et de spécificité et que l’on sache quelle est exactement leur qualité.
Troisièmement, les outils peuvent aider à améliorer et vérifier la qualité des acquisitions. Nous travaillons, en France comme à l’étranger, sur des outils logiciels qui aident à optimiser les acquisitions en fonction du patient « qui est dans la machine », pour éviter d'avoir un protocole uniforme, mais au contraire bien adapté au patient.
À Henri Mondor, nous avons par exemple conduit une recherche pour essayer simplement de corriger l’effet du décalage d'un patient, lorsqu’il n'est pas parfaitement centré dans une machine de scanner. Automatiquement, la machine prend en compte cette erreur de centrage afin d’adapter et de réduire la dose de rayonnement X reçue lors de l’examen.
La quatrième étape concerne le contrôle qualité. Il s’agit d’un élément essentiel, pour lequel, aujourd'hui, l’appréciation est d'ordre qualitative. L’œil du radiologue conduit à considérer l’image comme correcte ou incorrecte. Il existe des outils quantitatifs d’appréciation de la qualité image, encore faut-il qu’ils soient accessibles, simples. Quoi de mieux qu’un logiciel automatisé permettant d’apprécier immédiatement la qualité d’une image ? Des outils d’intelligence artificielle existent, nous y avons travaillé, d’autres équipes y travaillent – c’est vrai dans le monde entier – pour pouvoir dire à la sortie d’une image : « cette image est conforme pour faire un diagnostic ».
Cela me paraît une étape fondamentale, y compris pour le développement des algorithmes, parce que nourrir un algorithme avec une image qui n’est pas qualifiée est une source d'erreurs, de biais et notamment de ce que les mathématiciens appellent « over fiting », c’est-à-dire quand la machine va s’attacher à qualifier le « bruit » au lieu de qualifier l'anomalie qu’on lui demande de reconnaître.
Le dernier élément porte sur l’analyse automatique des images, c’est-à-dire sur le fantasme absolu qui est de remplacer l’humain et de faire en sorte qu’il y ait un compte rendu qui sorte de façon automatique. Techniquement, cela serait, pourquoi pas, envisageable sur des questions spécifiques simples, mais je ne suis pas du tout convaincu que ceci serait souhaité par nos patients ou que cela correspondrait à un souhait d’une prise en charge globale d’un patient sur un examen d’imagerie.
Mme Annie Delmont-Koropoulis : Des professeurs de médecine qui ont tellement vu d’images nous expliquent qu’ils ont tellement intégré d'analyses qu’ils parlent d’intuition. Ce n’est pas du tout d'intuition qu’il s’agit, mais de leur propre « logiciel ».
Pr Alain Luciani : Nous sommes d’accord. Il faut « tordre le cou » à ce qu’on entend véhiculer, parfois par des vecteurs industriels, selon lequel la machine peut faire systématiquement mieux que le cerveau humain pour l’interprétation des images.
Mme Annie Delmont-Koropoulis : Les deux sont nécessaires.
Pr Alain Luciani : C’est ce que nous appelons la radiologie augmentée, qui consiste à bénéficier de l’aide apportée par l’ordinateur pour essayer de traiter de l’information que le cerveau a du mal à traiter. Quand je fais un examen de TEP-IRM (tomographie par émission de positons), j’ai quinze mille images à regarder. Naturellement, le cerveau est entraîné, il ne va pas regarder les quinze mille images une à une, en détail, pixel par pixel. Le cerveau va interpréter, de façon un peu « automatique », cette quantité d’informations très importante. Il y a aussi l’information métabolique fournie par la TEP, de même que l’information anatomique fournie par l’IRM elle-même. Il y a beaucoup de choses. Nous avons notre « petit ordinateur » propre qui intervient, qui s’est fait avec des années et des années de pratique. Je crois qu’on aurait tort de penser que la machine peut remplacer cela. En revanche, elle peut aider.
Elle peut aider et elle le fait déjà aujourd'hui. Les outils d’aide à la détection automatique d’anomalies, que ce soit la détection de nodules pulmonaires, la détection de fracture, sont notre quotidien. La seule limite, c'est la responsabilité. Et la responsabilité est aujourd’hui, celle du médecin, ce n’est pas celle de la machine. Cela rejoint des réflexions qu’on peut avoir sur la responsabilité et l’éthique derrière ces techniques.
Multiples sont donc les endroits où l’intelligence artificielle peut se positionner en radiologie. Il ne faut pas se focaliser uniquement sur l'outil d’interprétation des images qui, à mon avis est très complexe, mais plutôt sur les autres aspects et notamment celui de l’appréciation de la qualité des images. Cela me paraît au cœur du débat.
Ensuite l’intelligence artificielle signifie utiliser des bases de données, et on l’entend souvent, utiliser des bases de données de grande qualité et en grandes quantités. Il y a encore débat chez les scientifiques.
Des étapes peuvent être franchies sur des bases de données de petites quantités, à la condition que le label qui a été donné soit de grande qualité. Parmi les différents outils d’intelligence artificielle, figurent les outils dits de « machine learning » : la machine va apprendre…
Mme Annie Delmont-Koropoulis : Ce n’est pas encore tout à fait au point.
Pr Alain Luciani : Ce n’est pas encore au point. Il y a différents niveaux. Il y a ce qu’on appelle le machine learning supervisé, qui est relativement au point, c’est-à-dire qu’on nourrit la machine avec des données qu’un œil humain a qualifiées et la machine va apprendre petit à petit à reproduire ce que l’œil humain a fait – mais sur une question de recherche précise. Cela ne nécessite pas forcément de grandes quantités de données. En revanche, cela nécessite des données qui soient, elles, très précisément labellisées sur une question.
Il y a là un rôle essentiel des radiologues dans le domaine de l’imagerie : 1/ pour valider la question : est-elle pertinente d’un point de vue médical ? On ne part pas chercher en aveugle sur cent questions ; 2/ les données fournies sont-elles qualifiées ?
Mme Annie Delmont-Koropoulis : Le cadre actuel concernant la radiologie est-il suffisant ou déjà dépassé pour contrôler la nouvelle imagerie médicale et en ce qui concerne ce que l’on est censé dire au patient ? Avec toutes les possibilités de l’imagerie médicale, est ce qu’on n'est pas en train de prendre des risques excessifs si on ne bloque pas l’accès à ces données ? Les assurances ont accès à toutes les données anonymisées. Avec leurs propres logiciels, elles sont tout à fait capables de désanonymiser. Les données médicales que vous avez en votre possession peuvent passer dans le flot des données auxquelles d’autres peuvent avoir accès.
Pr Alain Luciani : Il y a de nombreux aspects dans votre question. Nous considérons que les images sont des données extrêmement sensibles. Elles le sont sous plusieurs aspects. L’image anonymisée recèle encore beaucoup d’informations au cœur du fichier numérique. On peut très bien disposer d’une visualisation d’une image sans le nom du patient, sans sa date de naissance, sans son identifiant, et pour autant le fichier informatique mentionne, dans son format DICOM, le centre dans lequel a été réalisé l'examen, le type de machine qui a été utilisé, la date, l'heure d'acquisition, tous éléments qui peuvent permettre, en croisant des fichiers de retrouver le patient. Premier point donc : ce sont des données très sensibles et le niveau de désidentification qu’elles requièrent doit être élevé.
Deuxièmement, en tant que médecins, nous avons été progressivement dépossédés du secret médical. Nous l’avons finalement accepté, sans doute à tort, parce que c’était à l’échelle d’un établissement, en nous disant que nous en gardions une certaine forme de contrôle et que cela ne fuiterait pas à l’extérieur. Il me semble qu’une prise de conscience est en marche autour des réflexions sur l’IA pour reprendre en main ce sujet et remédicaliser ces bases de données.
Quand on parle d’intelligence artificielle et d’utilisation de données pour générer des logiciels, un risque est d’en perdre encore plus le contrôle au niveau national, sans parler évidemment du contrôle transfrontalier puisque, naturellement, les industriels ou les académiques impliqués dans ces projets de recherche, ont vocation à pouvoir tester les logiciels et les valider sur des cohortes qui ne peuvent ne pas être limitées aux pays d’origine des études. Dans le domaine de l’imagerie en France, comme l’avait souligné le rapport PIPAME Imagerie du Futur 2013, nous avons des start up très dynamiques, des entreprises internationalement reconnues, par exemple sur les agents de contraste, ou sur des technologies de pointes – échographie, imagerie RX spécifique basse dose par exemple, ainsi que des centres de recherche des grands majors de l’industrie de l’imagerie mais nous n’avons pas les cœurs du développement de ces « majors » sur notre territoire. Les données peuvent donc partir dans des structures potentiellement à l’étranger. Cet aspect est très important.
La Société française de radiologie a créé un groupe de réflexion à cet égard qui a proposé une charte, que nous sommes en train de discuter avec le Conseil de l'Ordre, au même type que la charte de télé-radiologie, à propos d’un « contrôle » des données pour valider, à la fois, le fait que la qualité des données fournies par un logiciel est conforme – cela me paraît essentiel si on veut que les logiciels soient correctement phasés – mais pour garantir également, à la fois dans le transfert et dans l’exploitation des données, que nous serons capables de respecter la législation en vigueur sur le respect de l’anonymisation et de l’identification du patient et sur le respect de la finalité d’utilisation des données. Si un patient demande à sortir ses données, puisqu’il a le droit de le faire au titre du Règlement général de protection des données (RGPD), il faut être capable d’assurer qu’elles ont bien été effacées à tous les endroits où elles figuraient.
Mme Annie Delmont-Koropoulis : Et sur le point de savoir si on lui a bien posé les bonnes questions au moment de l’enregistrement des données ?
Pr Alain Luciani : Je vous rejoins sur la pertinence des questions. Il ne s’agit pas de faire des recherches sans une pertinence médicale qui respecte l’éthique. C’est très important que ce soit défini en amont, avant de se lancer dans la conception d’un logiciel. Cela me paraît vraiment fondamental et là encore les radiologues sont prêts à s’investir.
Mme Annie Delmont-Koropoulis : La loi de bioéthique va s’attacher à cela et permettre de respecter la volonté du patient tout simplement, y compris d’un patient décédé, puisque vous disposez d’une imagerie relative à quelqu’un de décédé. Sur le plan génétique, on a demandé à pouvoir accéder aux données génétiques d’un patient décédé. Une proposition de loi a été adoptée au Sénat, en première lecture. De la même façon, ne faudra-t-il pas envisager que des médecins puissent avoir besoin d’imagerie pour leurs patients ?
Pr Alain Luciani : Nous essayons de défendre le principe selon lequel les images étant une donnée sensible, les médecins radiologues sont les garants, vis-à-vis des patients, du maintien de ces images conformément aux recommandations qu’ils auront faites. Une difficulté existe quant à la notion d’image acquise dans le domaine des soins courants et d’image acquise dans le cas de protocoles de recherche. Est-ce qu’une image acquise en soins courants peut être pour autant utilisée de façon totalement déconnectée de l’autorisation d’un patient ?
Le patient est venu en consultation, il a réalisé un scanner, une IRM, c’était un examen qui était indiqué. L’examen a été fait. Il a été acquis dans une base de données. Est-ce qu’on peut l’exploiter sans son avis ? J’ai le sentiment que cela n’est pas possible, sauf s’il en a été informé et qu’il a donné son accord. Un accord qu’il peut exprimer de son vivant et qui pourrait peut-être perdurer après son décès. Je ne sais pas s’il faut interroger les ayants droit, la famille pour savoir si cette autorisation est maintenue. S’il a exprimé son accord, il s’est engagé, à condition que la portée de cet engagement ait été claire, parce qu’il ne faut pas non plus freiner la recherche et empêcher la recherche rétrospective qui va permettre, à partir des données de soins courants, d’améliorer les soins. Il ne faut pas figer les choses. Je crois qu’il faut s'assurer que le patient est conscient de ce qui peut arriver à ces données et de bien expliciter que ces données pourront transiter sur d'autres plateformes. Encore faut-il que la question du coût de la recherche soit clarifiée et qu’on sache sur quelle plateforme elles vont figurer.
Mme Annie Delmont-Koropoulis : Jusqu’à présent, la loi de bioéthique, du moins dans les autres champs, apparaît équilibrée. Ce n’est pas le cas pour l’intelligence artificielle. De ce point de vue, tout est à construire.
Pr Alain Luciani : La Société française de radiologie a élaboré une charte ([13]), que nous appliquons à l’échelle nationale. C’est déjà le cas par exemple à l’occasion du « Challenge SFR Intelligence artificielle » qui aura lieu pendant les Journées Francophones de radiologie 2018, pour lesquelles les radiologues ont été sollicités sur quelques questions cliniques pour extraire des images et évaluer la faisabilité d’outils d'algorithmes. L’objectif est de favoriser le lien entre start up françaises, acteurs académiques de l’IA et acteurs médicaux. Nous avons appliqué cette charte parce que nous considérons que la recherche ne peut pas se conduire sans un respect éthique. Cela nous paraît indispensable. Au début de cette audition, je parlais de la justification d’un examen d'imagerie. Je pense qu’il y aura un rôle renforcé du radiologue pour la justification a posteriori, vis-à-vis des malades, des outils utilisés. Nous devrons être capables d’expliquer pour quelles raisons éthiques, ces algorithmes ont été utilisés, quel a été le résultat des algorithmes et quelle a été l’interprétation que nous avons faite du résultat des algorithmes. Parce qu’en arrière-plan se pose aussi la question de notre responsabilité, dès lors que nous ne respectons pas ce que dit un logiciel ou un algorithme ou en tout cas que nous nous adaptons à ce qu’il dit ou que nous allons au-delà, que finalement nous « sortons des clous ».
Mme Annie Delmont-Koropoulis : La loi de bioéthique doit également s’attacher à anticiper les suites à venir.
Pr Alain Luciani : Ce sera sans doute difficile.
Mme Annie Delmont-Koropoulis : De ce point de vue, une loi-cadre serait préférable à une loi de bioéthique quelque peu rigide, même si elle est révisée tous les cinq à sept ans,
Pr Alain Luciani : Dans ce que vous avez dit, il y a des éléments qui sont aussi des préoccupations éthiques. On peut très bien imaginer, si on fait un peu de fiction, qu’on extraie des données des bases, pour répondre à une question, et qu’on trouve des anomalies qui n’ont aucun lien avec la question posée pour ces examens d’imagerie. Que fait-on ? En informe-t-on le patient ?
Mme Annie Delmont-Koropoulis : Cela se pose partout.
Pr Alain Luciani : Oui et c’est le domaine des découvertes des images dites incidentes. Que fait-on ? Concernant la recherche clinique formatée, un groupe de travail a été mis en place par la Société française de radiologie sur la découverte d'images incidentes dans le cas des relectures centralisées d’examens d’imagerie où on découvrira des choses supplémentaires qui n’auraient pas été détectées. Quel retour fait-on au patient ? Quel retour fait-on à l'équipe qui le prenait en charge ? Quel retour fait-on au médecin qui a interprété l'image et qui a négligé ou non des anomalies ? Ce sont des préoccupations éthiques.
Et puis il y a le deuxième volet qui est, si on fait encore plus de fiction, l’utilisation des techniques d’imagerie qui vont permettre de prévenir ou de voir façon préemptive des anomalies qui vont apparaître. Que fait-on ? Jusqu'où va-t-on dans la capacité qu’a une technique d’imagerie de prédire l’avenir ?
Pour les situations les plus graves, la loi a toujours prévu les réunions de concertation pluridisciplinaires. Ces questions ne peuvent pas s’affranchir de réunions de concertation pluridisciplinaire. En oncologie, il est hors de question que le radiologue annonce, à la fin d'un scanner, la totalité du déroulement d’un schéma thérapeutique et l’annonce d'un cancer. En revanche, il fait une pré-annonce, ce qui permet de préparer le patient à recevoir une annonce, parfois grave, lors d’une rencontre avec un oncologue ou un chirurgien. C’est le domaine de la pré-annonce quand on va devoir faire part de la probabilité de survenue d’une anomalie. C’est une situation qui peut d'ores et déjà se poser aujourd'hui.
Par exemple, on peut prédire sur la base de certains examens TEP la survenue ou l’apparition de signes de démence. Alors même que le patient n'en a pas conscience, des petites altérations cliniques peuvent déjà être présentes. Que fait-on, dès lors qu’il n’y a pas de thérapeutique ?
Mme Annie Delmont-Koropoulis : Vous pouvez imaginer le sentiment d’un médecin généraliste qui reçoit les résultats des examens et qui a des doutes sur l'avenir intellectuel de son patient.
Pr Alain Luciani : Exactement. Est-ce qu’on ne doit pas programmer et mener des réunions de concertation, pour permettre de partager les expériences avec différents acteurs, et pour, en premier lieu, qu’une telle information soit d’abord fiabilisée ? Elle doit être absolument fiable.
De la même façon, si on fait de la médecine prédictive, est ce qu’on n’engage pas des patients dans des parcours de vie totalement scénarisés qui peut-être ne se réaliseront pas ? Quelle est la fiabilité des outils qui permettent de faire cela. Si on ne dispose pas d’un outil extrêmement spécifique, il faut se garder de l’utiliser pour annoncer des risques qui sont peut-être hypothétiques et pour lesquels des thérapies peuvent émerger et transformer le pronostic. Pensons par exemple aux malades HIV+ et aux bénéfices des nouvelles thérapies. Leur projet de vie n’en est-il pas totalement modifié ?
Mme Annie Delmont-Koropoulis : Pour annoncer, certes, mais peut-être travailler davantage sur le sujet en amont avec l’équipe médicale.
Pr Alain Luciani : S’il y a effectivement quelque chose à faire, qui permette d’anticiper, je suis d'accord. Mais il s’agit d’une réflexion sociétale : on fait entrer les gens dans une maladie, dix ans, quinze ans, vingt ans avant qu’elle ne se manifeste. Quelle annonce faire, dans notre société telle qu’elle est, à quelqu’un qui doit emprunter de l'argent pour son appartement si on lui dit : « votre examen du foie révèle un nodule, probablement en dysplasie. Vous n’avez pas encore le cancer, mais dans les cinq ans qui viennent, je peux vous prédire, que vous aurez le cancer. » Est ce qu’on anticipe l’annonce du cancer cinq ans avant ?
Mme Annie Delmont-Koropoulis : On peut enlever le nodule.
Pr Alain Luciani : C’est exactement la recherche qui nous passionne. À partir du moment où on détecte une anomalie et qu’il existe un traitement, on peut agir. Dans le domaine du foie, c'est plus simple. Dans le domaine de la démence, c'est beaucoup plus complexe. On voit bien la stratification : existence ou absence de traitement. Ces outils dits prédictifs de l’apparition d’anomalies sont fascinants et passionnants lorsqu’il existe un traitement. Lorsqu’on se trouve en limite thérapeutique, cela pose une question beaucoup plus éthique et sociétale qu’uniquement médicale. Il faut vraiment que nous ne soyons pas tout seuls à décider parce que les enjeux sont trop graves pour la personne.
Mme Annie Delmont-Koropoulis : D’autant plus que le champ des neurosciences est vaste.
Pr Alain Luciani : Sur les neurosciences, je sais que des recherches sont menées à la Pitié-Salpêtrière et dans d’autres centres universitaires français sur le coma et les sorties potentielles de coma et sur les outils d’IRM fonctionnelle qui peuvent prédire le fait qu’un patient va ou non récupérer. La préoccupation est celle de la conduite à tenir quand le logiciel dit que le patient ne va pas récupérer. Pourquoi, selon lui, le patient ne récupérera-t-il pas ? Encore une fois, cela rejoint la question de la qualité des logiciels.
Prenons l’exemple d’un logiciel, qui, sur la base du machine learning supervisé, aura appris des décisions médicales dans le contexte d’une culture où les décisions médicales sont guidées par la qualité de vie qui est attendue, rapportée au coût. On peut y supposer que les choix pourraient être beaucoup plus arbitraires qu'en France. Admettons qu'on enseigne au logiciel que, dans ces circonstances-là, avec ces données d’IRM fonctionnelle, les médecins ont arrêté les soins. Si on l’applique en France, cela signifie qu’on applique une façon de penser, et une façon de penser médicale, sans même s’en rendre compte, alors qu’elle ne correspond pas à nos pratiques, à notre vécu, à notre société. Cela rejoint une question essentielle : où sont faits les logiciels ? Sur quelle population ont-ils été développés et appliqués ? Est-ce qu'on les applique aux mêmes populations ?
Cette question, qui concerne la santé, a déjà concerné le monde judiciaire aux États-Unis : quand on fait apprendre des logiciels qui essaient de prédire les récidives sur des données relatives aux populations très spécifiques et qu'on les applique ensuite à d'autres populations, on peut se retrouver avec des erreurs judiciaires potentielles, simplement parce que le logiciel a appris sur une population qui n’est pas la même que celle sur laquelle on l’a appliqué.
C’est particulièrement vrai en génétique. Quand on recherche des anomalies génétiques dans une population pour essayer de prédire un risque et qu'on l’applique à d'autres populations, ont fait des erreurs. Cela a été le cas il me semble aux États-Unis, les études de Framingham sur le facteur de risque cardiaque ont été appliquées à des populations afro-américaines qui n’étaient pas du tout les mêmes que celles qui avaient été utilisées pour créer l’algorithme. Cela a abouti à des erreurs.
Une fois encore, nous sommes au cœur du sujet éthique. On va confier la santé, en partie à des logiciels : 1/ il faut garder le contrôle médical ; 2/ il faut un contrôle sur la qualité de ces logiciels. À cet égard, je ne peux qu’être inquiet de la décision du Conseil d’État rendue la semaine dernière d’où il ressort que la Haute autorité de la santé n’aurait plus à juger de la qualité des logiciels sur la prescription – il s’agissait en l’espèce d’un logiciel de prescription.
Mme Annie Delmont-Koropoulis : Mais les autres vont suivre.
Pr Alain Luciani : Les autres vont suivre. S’il ne reste que le marquage CE, cela me semble incomplet avant de prendre la responsabilité d’appliquer les logiciels.
Mme Annie Delmont-Koropoulis : Déjà en oncologie, les industriels ont la main sur les protocoles de phase 1, de phase 2 et sur les choix d’arrêter les recherches.
Pr Alain Luciani : Qu’ils arrêtent est une chose, mais on a encore la liberté d’utiliser ou non les protocoles qui ont été faits et le médecin, même après une réelle concertation pluridisciplinaire, a la liberté ou non d’appliquer les protocoles en fonction de ses connaissances. Pour avoir participé et participer à des réunions de concertation pluridisciplinaire oncologique, on voit bien que s’exprime alors la médecine personnalisée. Ce n’est pas parce que des recommandations préconisent d’utiliser un anti-angiogénique par exemple que nous allons l’appliquer à ce patient. Parce que nous le connaissons, nous savons qu’il existe des facteurs de risque par ailleurs et nous allons sortir des « guide lines » pour apporter une médecine personnalisée. D’où la véritable question : est-ce que l’intelligence artificielle n'est pas en antinomie avec la médecine personnalisée que tous souhaitent ? Sauf si l’on est capable de garantir que la décision est toujours médicale, prise dans un dialogue médecin-patient et qu’elle intègre au-delà des images, toute l’anamnèse du patient.
Mme Annie Delmont-Koropoulis : Il faut que le médecin ait le dernier mot.
Pr Alain Luciani : Il faut que le médecin ait la responsabilité et le dernier mot.
Mme Annie Delmont-Koropoulis : Et la maîtrise de la chaîne.
Pr Alain Luciani : Exactement. Après seize années en tant que radiologue senior, je suis très impressionné de voir que plus il y a de numérique dans le monde de la radiologie, plus on se tourne vers les malades.
Quand j’ai commencé la radiologie, personne n’imaginait des locaux de consultations en services de radiologie. J’étais chef de clinique en 2002. En 2018, je vois que dans les autorisations d’activités, il y aura des consultations obligatoires sur la radiologie interventionnelle et quand l’Agence régionale de la santé vient me rendre visite dans le service à Henri Mondor et me dit : « vous n’avez pas assez de locaux de consultations pour annoncer et faire les pré-annonces après votre scanner », je ne peux qu’en être ravi. Je me réjouis du constat suivant lequel plus nous disposons d’outils logiciels, plus nous devons faire preuve d’humanité et d’échanges médecins-patients. Je pense que c'est essentiel. Plus les outils d’intelligence artificielle seront présents, plus nous devrons donner des explications aux patients plutôt que de leur donner un papier et de leur dire : « voilà, le résultat est là ».
Mme Annie Delmont-Koropoulis : Mais il faut compter avec le lobbying des industriels et son impact.
Pr Alain Luciani : Parce qu’ils confondent parfois finalité et moyens. L’intelligence artificielle, comme tous les logiciels que nous avons connus, est un moyen. Mais la finalité reste l'individu et reste le soin. Je pense vraiment que la véritable finalité est le patient individuel. Il existe certes des enjeux en termes de santé de la population, mais ils ne peuvent pas s’affranchir de la nécessité de privilégier la finalité, c’est-à-dire le patient que nous soignons et qui se trouve en face de nous. Nous avons toujours eu cette approche éthique en France.
Mme Annie Delmont-Koropoulis : Oui, de la part des médecins en France.
Pr Alain Luciani : Nous ne sommes pas dans la conception d’une médecine qui négligerait le choix individuel au bénéfice de la population, considérée dans son ensemble. Nous faisons d’abord le choix de l’individu. Bien sûr, il ne faut pas limiter la recherche au bénéfice de la santé de la population. Pour autant notre priorité doit être réaffirmée : 1/ est-ce que je prends correctement en charge le patient en face de moi ? 2/ l’intelligence artificielle offre-t-elle un moyen pour essayer d’améliorer cette prise en charge ?
Mme Annie Delmont-Koropoulis : Si on suit cette approche, on a toutes les réponses.
Pr Alain Luciani : En tout cas, il s’agit clairement de notre conviction de médecins. Naturellement, les industriels mettent en avant la finalité économique, y compris en avançant que cela peut permettre de répondre à des enjeux de démographie médicale. Mais vous n’avez alors plus d’accès au médecin et on vous place devant un grand ordinateur qui réglera les problèmes. C’est de l’injustice territoriale. Cela veut dire qu’il y aura des endroits où il n’y aura plus un médecin pour vous recevoir…
Mme Annie Delmont-Koropoulis : …ou des cabines de télémédecine.
Pr Alain Luciani : C’est inacceptable au niveau d'un territoire. On doit défendre l’attractivité des territoires, organiser les territoires pour faire en sorte que les médecins se trouvent aux bons endroits. Mais il ne s’agit pas de dire : « ce n’est pas grave, il n’y a pas de médecin, mais vous ferez de la téléradiologie. Vous ne verrez plus jamais un radiologue, mais il y aura quelqu’un – on ne sait pas où, au début en France, plus tard à l'étranger – qui interprétera les images. » Ce n’est pas la conception que les radiologues se font de leur métier, demain. Leur métier, demain, est d’être encore plus présents auprès des patients et encore plus pour un besoin d’explication.
Mme Annie Delmont-Koropoulis : Cela n’a pas l’air de faire partie des objectifs.
Pr Alain Luciani : Des industriels ?
Mme Annie Delmont-Koropoulis : Des industriels, ni même de ce qu’on entend à propos de ce que devrait être la télémédecine.
Pr Alain Luciani : En tout cas, nous essayons d’être mobilisés sur le sujet. Il y a une initiative du conseil professionnel de la radiologie, qui a été annoncée en juin à Lyon, et qui vise à créer ce qui a été appelé par le conseil professionnel : « un écosystème de l'intelligence artificielle ».
Le but est de « remédicaliser » cet accès aux données d’imagerie : remédicaliser, c’est-à-dire éviter des démarchages individuels, déconnectés de tout principe éthique, pour récupérer des images, créer des logiciels et finalement faire uniquement un « business » selon des méthodes qui ne respecteraient pas des principes que nous devons définir, nous médecins, garants de la protection des patients et de l’éthique.
Mme Annie Delmont-Koropoulis : Nous sommes là justement pour mettre des verrous dans la loi bioéthique.
Pr Alain Luciani : Il faut que nous garantissions le secret médical, il faut que nous garantissions l’anonymisation et il faut que nous garantissions la qualité des données que nous utilisons.
Mme Annie Delmont-Koropoulis : Tout dépend du point de savoir à qui on autorise l’accès à toutes les données anonymisées. Je me suis battue pour que le Sénat vote à l’unanimité l’interdiction faite aux compagnies d’assurances d’accéder aux données anonymisées. L’Assemblée nationale n’a pas suivi.
Pr Alain Luciani : C'est le cœur du sujet. On sait d’où partent les données, on ne sait pas jusqu’où elles vont. Encore une fois, la garantie est essentielle, et je prends un exemple parce que l’imagerie, comme la génétique, est un domaine très sensible. J’ai parlé des fichiers « cachés au fin fond » d’un fichier informatique, qui retracent le lieu, l’heure, etc. auxquels l’imagerie a été réalisée. Par une image reconstruite, on reconnaît quelqu’un. Si une base de données des fichiers des scanners cérébraux est utilisée pour reconstruire, à partir des images, l’aspect tridimensionnel des visages, alors y a-t-il encore anonymisation ? La reconnaissance faciale, couplée à un logiciel de reconstruction 3D des visages, permettra de reconnaître quelqu’un. C’est potentiellement inquiétant.
Ce sont des données très sensibles qu’il ne faut pas fournir sans être capables de garantir leur anonymat et leur utilisation.
Disant cela, j’ai parfois l’impression d’être « un empêcheur de tourner en rond ». À chaque fois, on nous dit : « mais alors la recherche ne peut pas se faire en France, ce qui est antinomique avec la nécessité d’attirer les industriels afin que la recherche utilisant ces données se développe en France même ». Il n’en demeure pas moins que cet enjeu éthique est primordial pour nos patients. Lorsque l’accident arrivera, on sera content d’avoir mis des règles. On laisse parfois prendre des habitudes, des facilités, on laisse s’organiser les choses et puis quand l’accident survient, on regrette d’être allé trop loin, de n’avoir pas mis les freins indispensables et on se promet de faire désormais « des choses très carrées ». Mais il est trop tard, l’accident est survenu et surtout, on perd la confiance de nos populations.
Mme Annie Delmont-Koropoulis : Je suis d’accord avec vous. C’est essentiel. Et cela va dans le sens de la sagesse, de la protection du secret médical.
Pr Alain Luciani : Je voulais évoquer aussi la transformation de l'exercice médical. Celle-ci apparaît principalement sous deux axes :
1/ « humanisation humanisation humanisation ». Nos patients ne pourront pas se contenter de résultats numériques de comptes rendus écrits, ils ont de plus en plus besoin d’explications et la profession de radiologue dans son ensemble en est vraiment à défendre, y compris auprès de jeunes en formation, le fait que notre rôle va être de plus en plus auprès des patients et finalement de moins en moins derrière la machine. Peut-être l’intelligence artificielle nous aidera-t-elle à passer moins de temps auprès de la machine et plus de temps après les patients ;
2/ nous nous inscrivons encore dans des modèles économiques construits à propos d’équipements d'imagerie dont la durée de vie varie de cinq ans, notamment dans le monde libéral, à dix ans dans mon centre hospitalo-universitaire par exemple. Nous changeons notre smartphone tous les ans. Et les outils d’intelligence artificielle sont plutôt sur une dynamique « smartphone » que sur une dynamique d’équipements lourds. Quelle va être l’évolution des politiques dans le domaine de la santé ? Je prends l’exemple des équipements lourds, mais cela peut se décliner en beaucoup de domaines, pour garantir un renouvellement qui relève plutôt d’un cycle informatique que d’un cycle d'équipements structurants dont on avait l'habitude.
Sans méconnaître la situation actuelle des finances, la question doit être posée, sinon nous nous retrouverons en permanence « à la traîne ». Nous en sommes au point de parfois devoir changer des équipements uniquement parce que le Windows de l’équipement est tellement ancien « qu’il ne tourne plus avec rien » et qu’on nous dit : « on va quand même vous le changer ». Désormais, c’est l'inverse qui doit se passer : il faut anticiper et construire une autre façon d’évaluer économiquement ces équipements.
Mme Annie Delmont-Koropoulis : C’est certain, parce qu’à ne pas suivre, c’est une perte de chance pour les patients.
Pr Alain Luciani : Exactement.
Mme Annie Delmont-Koropoulis : Cela relève moins de la bioéthique que de la loi de financement de la sécurité sociale. C’est là qu’il faut placer des jalons.
Pr Alain Luciani : Ils sont essentiels sur des nouveaux modes de financement.
Je voulais également insister sur le fait qu’en tout cas sur la partie radiologie, en France, nous ne nous inscrivons pas dans une vision fantasmagorique du transfert de responsabilité à la machine. Nous nous inscrivons dans un renforcement du rôle du radiologue auprès des patients, pour qualifier les données, pour les labelliser, pour les fournir de manière organisée et pour ne pas les laisser en dehors de tout choix de contrôle médical. Cela a d’ailleurs été reconnu par nos collègues américains. Une session d’intelligence artificielle de la société nord-américaine de la radiologie va se tenir à Paris.
Mme Annie Delmont-Koropoulis : Quels pays ?
Pr Alain Luciani : C’est la société nord-américaine qui vient en France, parce que le regard sur la France consiste souvent à dire : « vous êtes quand même toujours à part, avec une vision un peu humaniste des choses, à vouloir défendre des chartes ». Jamais ils n’avaient imaginé que des radiologues produiraient une charte pour dire dans quelles conditions des données peuvent alimenter des logiciels d’algorithme et selon des principes très simples : respecter les qualités, respecter les patients, respecter la confidentialité, être capable de dire au patient où se trouvent les données. Cela me paraît indispensable.
Mme Annie Delmont-Koropoulis : Si les États-Unis pouvaient se rallier à cette vision des choses.
Pr Alain Luciani : Cela nous aiderait beaucoup parce que les industriels ne la comprennent pas et, du coup, font savoir, que ce soit aux structures du type Medicen ou directement aux tutelles, que la France est manifestement et en permanence, un frein à l’innovation, etc. Nous ne sommes pas un frein, nous respectons notre serment d’Hippocrate et insistons sur le fait qu’on doit respecter les données des patients.
C’est paradoxal. On pourrait imaginer que la radiologie est enthousiaste devant ce qui a toujours fait changer nos métiers. Je ne fais plus le même métier que celui que j’ai appris en tant qu’interne. Évidemment, la technologie a tout changé. Mais nous défendons une vision qui porte attention à nos malades et j’entends parfois dire qu’on peut remplacer des médecins par des ordinateurs sur certains territoires. Je trouve qu’il s’agit d’une mesure injuste. Mes patients sont contents quand ils me voient, et quand je leur dis un mot, ne serait-ce qu’un mot après un scanner. Ce n’est pas pareil que de recevoir un compte rendu écrit.
Mme Annie Delmont-Koropoulis : Monsieur le professeur, je vous remercie.
Charte sur l’utilisation des données d’images radiologiques
L Boussel, JF Chateil, O Clément, L Fournier, A Luciani, C Oppenheim, P Puech, L Verzaux
Article 1 : Engagements du médecin radiologue sur la qualité du recueil des données créées et fournies
- Engagement que la base de données (d’archive ou de stockage) d’où seront extraites les images a été constituée dans le respect des règles éthiques et scientifiques – articles L 341-1 et suivants du CPI
- Engagement que l’information a été apportée au patient sur l’utilisation des images confiées pour l’étude algorithmique dans le respect de la réglementation en cours
- Engagement que le type de modalité d’imagerie employé, les caractéristiques de l’équipement utilisé, les paramètres d’acquisition choisis, les conditions de recueil du signal et le mode de calcul des données ont été validés par un médecin radiologue, et sont conformes aux règles de l’art ou à un protocole prospectif d’acquisition validé par un médecin radiologue, permettant de répondre à la question médicale posée.
- Dans le cas de données acquises en soins courants, engagement par le médecin radiologue ayant fourni les images que celles-ci ont été acquises suivant les protocoles actuellement en vigueur, et dans les règles de l’art, conformément aux préconisations des Sociétés Savantes dont la Société Française de Radiologie, et qu’elles ont accompagné un résultat transmis au patient sous la forme d’un compte rendu.
Article 2 : Respect de règles concernant le transfert des données
- Engagement du radiologue - ou du radiologue représentant l’équipe radiologique - ayant fourni les images à transférer son droit patrimonial dans le cadre de la recherche concernée.
- Engagement par tout prestataire utilisant ou exploitant les données de s’assurer de la dé-identification optimale des images radiologiques fournies dans la base de données, empêchant la ré-identification d’un individu et conforme à la réglementation. Une attention particulière sera apportée au risque de ré-indentification à partir de reconstructions d’images – de type Surface ou Volume Rendering par exemple.
Article 3 : Respect des règles concernant la gestion et l’exploitation des données transférées
- Engagement par l’exploitant des images du respect des réglementations en vigueur définies dans le RGPD, incluant un droit d’information, de suivi, de traçabilité et de droit à l’oubli pour les images intégrées dans la banque de données.
- Engagement par l’exploitant du respect des recommandations du Conseil National de l’Ordre des Médecins et de la Commission Nationale Informatique et Liberté.
- Engagement par l’exploitant des images que si une valorisation du résultat du développement algorithmique était envisagée, elle devra donner lieu à contractualisation associant au minimum les équipe(s) de radiologue(s) ayant fourni les données
- Engagement par l’exploitant des images de ne pas communiquer à un tiers les images ou les résultats issus du traitement de l’image sans démarches réglementaires supplémentaires. La liste de ces démarches doit être obtenue auprès de la Société Française de Radiologie.
([1]) Un allèle (abréviation d'allélomorphe) est une version variable d'un même gène, c'est-à dire une forme variée qui peut être distinguée par des variations de sa séquence nucléotidique.
([2]) Angiographie : examen radiologique permettant d’étudier les vaisseaux sanguins non visibles sur des radiographies classiques.
([3]) Laparoscopie (ou cœlioscopie) : examen permettant de visualiser la cavité abdominale, l’utérus, les ovaires et les trompes de Fallope en utilisant un endoscope.
([4]) Gamète : cellule sexuelle, mâle ou femelle, permettant la reproduction sexuée.
([5]) PCB : polychlorobiphényles.
([6]) Transfert moto-embryonnaire : transfert d’un seul embryon.
([7]) FIVNAT : association des centres pratiquant les activités d’assistance médicale à la procréation en vue de rassembler et analyser les données relatives à ces activités.
([8]) Blastomères : cellules résultant des divisions successives de l’œuf fécondé.
([9]) Feuillet embryonnaire : ensemble de cellules formées au cours du développement embryonnaire.
([10]) GMP : normes de bonnes pratiques de production (Good Manufacturing Practices, GMP).
([11]) HLA : Human Leukocyte Antigen, ou antigène des leucocytes humains.
([12]) Cf. Note scientifique de l’Office n°2, les objets connectés, par Didier Baichère, mars 2018.
([13]) Cette charte figure en annexe au présent compte rendu.